中文摘要：

以雷公藤内酯醇等为主要有效成分的雷公藤制剂已在临床上广泛用于类风湿性关节炎的治疗并取得较好疗效，其化学衍生物研发正在进行中。但该类药物临床用药的安全范围窄，不良反应严重。申请人发现雷公藤内酯醇在人肝微粒体和大鼠体内均可与谷胱甘肽结合，提示其具有较强的亲电性，有可能与蛋白等大分子发生共价结合引起细胞损伤导致毒性。本课题将采用UPLC/Q-TOF法和放射性同位素标记法对雷公藤内酯醇及其衍生物进行代谢物追踪与结构鉴定，特别关注与谷胱甘肽的结合代谢。阐明该类化合物的代谢途径与化合物结构和毒性的关系、以及该类化合物与某些含有亲核性基团的药物或以谷胱甘肽结合为主要代谢途径的药物之间的相互作用，为这类药物的结构改造和临床安全用药提供药代动力学理论依据。

结论摘要：

采用化学合成法合成了3H-雷公藤内酯醇，研究其在大鼠体内的代谢产物；在此基础上研究了雷公藤内酯醇与肝微粒体蛋白的共价结合，提示有反应性代谢产物生成。建立了柱前衍生化方法测定雷公藤内酯醇衍生物，进行了微剂量药动学研究。雷公藤内酯醇结构中缺少发色基团且其临床用药剂量低（不足1 mg），传统的HPLC-UV或HPLC-荧光法不能满足药动学研究的需要。尽管已有文献报道采用LC-MS/MS法测定动物血浆中雷公藤内酯醇，但其定量下限也大于1.0 ng/ml。本研究利用雷公藤内酯醇C12、13环氧结构具有很强亲电性的特点，尝试不同的亲核试剂与其反应，在结构中引入含氮的基团以提高质谱检测的灵敏度。通过优化衍生化条件和试剂，使得测定雷公藤内酯醇血浆浓度定量下限达0.030ng/ml，比文献方法灵敏度提高30倍，该方法成功用于类风湿性关节炎患者口服0.25mg雷公藤内酯醇类似物的药动学研究。该方法的建立为后续药物相互作用研究奠定了基础。在Analytica Chimica Acta发表一篇相关论文。 采用微生物法分离制备了雷公藤内酯醇体内5个主要代谢产物对照品，研究其在大鼠体内的代谢产物，发现了结合代谢过程的性别差异。研究了雷公藤内酯醇衍生物雷腾舒在人体循环体中的代谢产物，研究了人体药动学特点。研究了3H-雷公藤甲素在大鼠体内的代谢和排泄。结果表明大鼠灌胃给予雷公藤甲素后经历快速而显著的首过代谢，给药后15 min，血浆中原形药物占血浆总放射量小于20%，羟基化代谢产物为主要代谢物。胆汁是主要的排泄途径，给药后24 h经粪和尿排泄的回收率超过放射剂量的80%以上。雷公藤甲素在大鼠体内经历广泛的代谢并表现出明显的性别差异。雄性大鼠尿中主要代谢物为单羟基化、双羟基化和三羟基化代谢物；雌性大鼠尿中除这些代谢物外，主要代谢物还有单羟基化代谢物的硫酸结合物。雄性大鼠胆汁和粪样中，主要代谢物为羟基化代谢物和原形药物谷胱甘肽结合物；而雌性大鼠胆汁和粪中，主要代谢物为单羟基化代谢物的硫酸结合物。在《中国新药杂志》发表一篇相关论文。大鼠体内代谢的论文待发表。