中文摘要：

基于人工智能，统计建模和和分子模拟等领域的最新技术，进行药物心脏毒性预测方法的理论研究。研究的重点包括1.建立包含心脏毒性数据的药代动力学性质和毒性（ADMET）在线数据库专家系统；2.采用人工智能方法建立基于药物分子结构的药物心脏毒性的理论预测模型；3.采用同源模建，分子动力学模拟，分子对接和自由能计算研究hERG钾离子通道和药物之间的相互作用机制，建于基于hERG钾离子通道结构的药物心脏毒性预测模型。此外，以我们自己研究的方法为主、结合目前成熟的预测建模方法，设计和开发具有独立知识产权的药物心脏毒性的专家系统软件。利用我们建立的方法，对现有药物进行心脏毒性的预测，并对可能产生心脏毒性的候选药物进行实验验证。我们的研究和开发成果可以帮助研究人员在药物筛选阶段对候选物的ADMET性质进行综合评价，以预测和完善化合物的最佳结构，加速新药开发的效率。

结论摘要：

整个项目按照预定的研究计划顺利完成，在Drug discovery Today、Mol Pharmacetics、Bioinformatics、J Chem Inf Model、J Comput Chem等本领域顶级或一流学术期刊上发表论文15篇 (全部为通讯作者，其中11篇影响因子大于4.5)。研究主要完成的工作包括(1). 开发了PKKB信息系统，该系统包括超过10000条的ADMET相关实验数据，所有的数据被整合成一个完成的基于网络的在线信息系统，是目前公开发布的信息量最大的ADMET实验信息在线数据库系统；(2). 收集和整理了包含806药物分子和类药分子的hERG钾离子通道结合能力数据集，采用递归分割和朴素贝叶斯分类方法构建了基于分子指纹和重要分子性质参数的hERG心脏毒性预测模型，该预测模型具有良好的预测能力；(3). 采用MM/PBSA或MM/GBSA方法对6个不同的蛋白质靶点的59个配体分子进行了自由能预测，讨论了动力学模拟时间、介电常数、4种溶剂化模型以及熵效应对结合自由能的影响；这是迄今为止在MM/PBSA或MM/GBSA评估研究中采用的样本最多的体系，这也保证了所得结果的可靠性；研究对于我们针对不同体系选择正确的参数，以及该类方法正确的使用具有重要的意义；此外，研究还首次定量给出了介电常数和靶点–小分子界面性质之间的定量关系，为自由能计算中介电常数的选取提供了比较可靠的依据；(4). 基于98个蛋白质-配体复合物体系，系统研究了MM/PBSA或MM/GBSA方法和分子对接相结合用于评估靶点-配体结合构象的预测精度，研究表明MM/GBSA在预测小分子结合构象的精度要好于大部分的半经验自由能计算方法，而且MM/GBSA计算得到的结合自由能也好于大部分的半经验自由能计算方法，该工作对于我们对该方法深入的理解以及该方法在药物设计领域的应用都具有非常重要的意义；(5). 采用了同源模键的方法搭建了hERG的配体结合区的三维结构，研究了不同对接策略对hERG和配体之间相互作用预测精度的影响；采用分子对接、分子动力学模拟和自由能计算的方法建立了基于hERG结构的心脏毒性预测模型；并采用分子动力学模拟对几种有代表性的药物分子和hERG之间的动态结合模式进行了预测，揭示了hERG配体结合模式的多态性。