中文摘要：

癫痫是儿科临床常见的神经系统疾患，需要长期药物治疗。以卡马西平为代表的芳香族抗癫痫药是治疗癫痫的一线药物，该类药物不良反应的多发性、不可预见性极大限制了其临床应用。本课题拟以癫痫患儿为研究对象，以卡马西平为模型药物，选取与卡马西平不良反应可能相关的关键位点为候选基因（HLA、FAS、CYP3A4、ABCB1、GABBR1、SCN1A、EPHX1），采用经PCR后直接测序的方法，研究候选基因变异与卡马西平不良反应的相关性；利用病例对照、候选基因关联分析等方法确定卡马西平不良反应易感基因，从分子水平揭示卡马西平不良反应的遗传本质；建立不良反应易感基因筛查-血药浓度相关模型，用于预测卡马西平不良反应。本课题的研究结果可用于临床指导芳香族抗癫痫药物的个体化用药，并为该类药物的进一步研究提供初步的理论基础。

结论摘要：

以卡马西平为代表的芳香族抗癫痫药是治疗癫痫的一线药物，该类药物不良反应的多发性、不可预见性极大限制了其临床应用。本项目以中国癫痫患儿为研究对象，以卡马西平为模型药物，选取与卡马西平不良反应可能相关的关键位点为候选基因（HLA、FAS、CYP3A4、ABCB1、GABBR1、SCN1A和EPHX1），验证HLA-B*1502与卡马西平不良反应的相关性，研究候选基因遗传变异与不良反应的相关性，确定不良反应易感基因。研究结果表明（1）在中国东北地区汉族人群中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关（P<0.01）。在CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502阳性率仅为22.9%，与已发表文献结果存在较大差异；与CBZ耐受患者比较，CBZ-SJS/TEN患者GABBR2和EPHX1基因的基因型分布频率有显著差别（P<0.05）；（2）在中国东北地区汉族人群中，HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关（P>0.05），与高加索、日裔人群的结果存在差异；（3） EPHX1基因（A416G）不同基因型间，携带G等位基因的患者CBZ代谢率低于A等位基因患者，但差异无统计学意义（P>0.05）；CYP3A5基因不同基因型间，*3/*3型患者的CBZ标准化浓度（Cs）低于*1/*1型患者，差异无统计学意义（P>0.05）；ABCB1基因2677不同基因型间，CBZ Cs差别具有显著性（P<0.01）；TT基因型血药浓度显著高于GG型（P<0.01）；C1236T、C3435T各基因型间CBZ Cs无统计学意义（P>0.05）；（4）CYP3A4*18B等位基因，与CBZ耐药存在相关性（P<0.05）；（5）913例癫痫患儿中，86.7%患儿血药浓度控制在治疗窗范围内，总有效率为55.8%；患儿血药浓度位于4～8 ？g/ml时，有效率高、不良反应发生率低。本项目的研究结果表明在中国东北地区汉族人群中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关，HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关；ABCB1基因多态性可影响CBZ的血药浓度；EPHX1、CYP3A4基因多态性均可影响CBZ的体内代谢，分别与CBZ耐药、不良反应发生相关。