中文摘要：

成纤维生长因子受体(FGFR) 介导的信号转导途径参与肿瘤细胞形成和发展过程，而FGFR抑制剂能阻断信号传导的某个环节，达到抑制肿瘤发生、发展的目的。临床已有部分FGFR抑制剂应用于肿瘤治疗，如吲哚-2-酮类化合物SU5402等，但它们主要结合于受体口袋的中部或外侧，缺乏对激酶的选择性，显示出多种毒副作用。我们前期发现 FGFR1 结合口袋内部存在特异性的氨基酸序列和结构，相异于其他激酶。本项目中，我们基于SU5402在FGFR1结合口袋的作用模式，针对结合域内部特有的空间和氨基酸序列设计并合成高效氮杂吲哚-2-酮类FGFR1选择性抑制剂；测试该类抑制剂对FGFR1和其他激酶的抑制，表征体内外抗肿瘤活性，通过siRNA技术明确其作用靶点，并辅以分子对接技术和ATP竞争实验确证与FGFR1的结合模式和位点。本项目将为以FGFR1为靶标的抗肿瘤药物研究提供新的作用位点和新型选择型高效抑制剂。