中文摘要：

肿瘤有氧条件下仍依赖糖酵解激活方式为自身供能，这种特异现象称为Warburg effect。但具体机制尚不明。其中在酵解途径中对肿瘤微环境表现最敏感的为乳酸脱氢酶(LDH-A)，及戎糖旁路中葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)活性变化，虽有报道采用抑制糖酵解关键酶和LDH-A活性，希能阻断糖酵解能源而抑制肿瘤，但结果并未如人们所期望，其原因也是对肿瘤特有的能量代谢的调节机制尚不明，根据肿瘤细胞具有很强的代偿能力以及依赖活性氧及信号通路发生串话的特点，课题组在原承担的国家自然基金重点项目研究肿瘤相关信号通路调控机制的基础上，拟构建不同氧化还原微环境再进一步探索肿瘤细胞在糖酵解途径LDH-A、以及旁路G6PD等敏感位点被阻抑条件下，结合采取酶抑制和电子传递阻断剂，研究观察肿瘤细胞相关能量代谢信号通路特异变化及与细胞功能的关系，通过阐明机制，以能开拓一条能量抑癌的新途径。

结论摘要：

肿瘤有氧条件下仍依赖糖酵解激活方式为自身供能，这种特异现象称为Warburg effect。但具体机制尚不明。我们利用肝癌细胞和环境缺氧建立体外的肿瘤生长模型，采用SOD与XO基因转染建立胞内不同氧化还原水平的肝癌细胞株，探索了氧化应激环境在Warburg效应中的作用。我们发现肿瘤特异的Warburg效应和ROS水平相关。我们首次发现利用内源和外源性干预使改变肝癌细胞中的氧化应激环境可以敏感地调节Warburg效应,并发现由HIF-1信号通路参于调节糖酵解。我们用多种方法包括ESR技术显示肝癌细胞比正常肝细胞在胞内固有较高的氧化应激水平。肝癌细胞能快速生长与氧化应激异常激活糖酵解以补偿能量供应相关联。实验证明了肿瘤细胞利用ROS应激可直接上调HIF-1并可不依赖于缺氧而激活糖酵解通路。这也解释了为什么肿瘤细胞在有氧的条件下也会依赖于糖酵解的Warburg效应。我们利用内源性上调SOD及外源抗氧化剂干预都可有效干扰ROS介导的肿瘤细胞能量通路。减少细胞内ROS应急可以显著抑制在体外及裸鼠异种移植的肿瘤生长。我们还发现正常肝细胞LO2和肝癌细胞HepG2具不同自身氧化还原水平的胞内环境；这使维持细胞稳态生长的氧化还原阈值也不同；从而当干预导致细胞氧化还原状态微扰改变，对细胞稳态的影响也不同。轻度缺氧或提高氧化应激水平会促进肿瘤Warburg效应，促进端粒酶活性和细胞增殖，而与正常细胞相比较，相同应激条件，对端粒酶活性呈反向调控。这种肿瘤细胞依赖于氧应激环境激活糖酵解以满足能量需求的特殊机制，可以被利用选择性地杀死肿瘤细胞。