中文摘要：

LFA-1不仅是重要的粘附分子，也是活化T细胞的共刺激分子。我们发现LFA-1基因缺失可以明显抑制T细胞介导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发病，减少Th17细胞数量。但EAE发病程度的减轻是否与LFA-1介导Th17活化分化直接相关，仍有待阐明。本研究应用LFA-1基因敲除鼠建立自身抗原MOG诱导的和MOG特异性Th细胞移植诱导的EAE模型，通过体内外实验阐明在EAE发生发展的不同阶段，LFA-1基因原发性缺失以及LFA-1转基因对Th细胞，特别是Th17活化和分化的影响；分离培养LFA-1基因敲除鼠与结合卵白蛋白抗原的T细胞受体OT-II转基因鼠的杂交子代（LFA-1-/-OT-II）初始Th细胞，观察其在影响因子作用下向Th17分化能力。最终揭示LFA-1通过影响Th17细胞活化和分化在EAE发病中的作用机制，为自身免疫性疾病EAE治疗提供新的药物靶点和选择最佳治疗时机。

结论摘要：

已按计划完成相关研究，发表文章7篇，其中SCI收录文章3篇，接收文章1篇。多发性硬化(MS)是发生于中枢神经系统的脱髓鞘疾病，一般认为是由T细胞介导的自身免疫性疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于研究MS发病机制的经典疾病模型。淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)不仅是重要的粘附分子，也是活化T细胞的共刺激分子。我们前期研究发现LFA-1基因缺失可以明显抑制T细胞介导的小鼠EAE发病，减少辅助性T细胞（Th）亚群Th17细胞数量，但EAE发病程度的减轻是否与LFA-1介导Th17活化分化直接相关，仍有待阐明。本研究应用LFA-1基因敲除鼠建立自身抗原MOG诱导的EAE模型，通过体内外实验探讨在EAE发生发展的不同阶段，LFA-1基因缺失对Th细胞，特别是Th17活化和分化的影响；分离培养LFA-1基因敲除鼠初始Th细胞，观察其在影响因子作用下向Th17分化能力；同时进一步探讨了参与EAE发生发展的细胞因子变化和功能。主要成果包括1. 采用MOG+CFA皮内注射法，建立了EAE小鼠模型。2.通过EAE发病前、发病期、高峰期及缓解期等各个阶段的LFA-1基因敲除鼠和正常野生型C57BL/6小鼠EAE病情比较，以及引流淋巴结细胞聚集、增殖能力，Th细胞亚群，尤其是Th17细胞发生、分化情况，阐述了LFA-1参与EAE发生发展的作用。3.发现在疾病的初期LFA-1分子缺失严重影响了淋巴细胞向引流淋巴结的聚集，降低了细胞在再次接触同一抗原MOG时的体外增殖能力，Th17细胞的比例与对照组相比也明显降低。4.在疾病的高峰期和缓解期却出现了很大的变化，细胞的聚集及增殖能力与对照组几乎没有差别，Th17细胞在EAE诱导10天后，比例出现了逆转，LFA-1基因敲除鼠的Th17细胞出现了明显的增高现象。这些结果提示，在EAE发生发展的不同阶段，Th17细胞的产生情况和作用可能有所不同，LFA-1分子在这一过程中可能起到关键性调控作用。5.EAE是一种典型的自身免疫性脑病，存在神经脱髓鞘病变，导致神经元突起生长及神经冲动传导异常，本研究发现激活素A在EAE模型鼠脑组织表达升高，激活素A可以维持单层培养小鼠大脑皮层神经元长期存活，促进神经突起生长，提示激活素A可能通过促进神经突起生长、修复神经纤维及神经冲动传导，进而治疗EAE等神经变性疾病。