中文摘要：

新近发现的过氧化物酶家族成员VPO1可能参与了病理条件下心脏的氧化损伤，协同Nox2在心肌重构中起重要作用。本项目将从三个方面来探讨VPO1促心肌重构的作用及可能机制1)利用缺血或压力超负荷诱导大鼠心肌重构模型，通过检测心功能、心脏形态学等指标以及VPO1、Nox2等表达，评价VPO活性的变化与心肌重构的相关性，并探讨VPO1与Nox2的协同作用；2)利用原代培养的新生大鼠心肌细胞和心肌细胞株，结合工具药和基因沉默技术，通过检测心肌细胞凋亡、肥大等指标以及VPO1、Nox2、ASK-1等表达，探讨VPO1在介导低氧或H2O2诱导的心肌细胞凋亡或肥大中的作用和机制，并确定ASK-1在氧化还原信号转导途径中的作用；3）建立VPO1心肌组织特异性转基因小鼠模型，以确证VPO1促心肌重构作用和寻找防治药物。本项目将有助于阐明氧化应激促心肌重构的作用和机制，并为心肌重构乃至心衰的治疗提供新思路。

结论摘要：

氧化应激参与了心肌重构的各个环节，如心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、胶原沉积等。血管过氧化物酶（VPO）在心血管系统（如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞）表达丰富。VPO 具有很强的氧化特性，能催化H2O2 （弱氧化剂）产生HOCl（强氧化剂）等多种化学物质。本项目利用动物和细胞实验，结合药物干预和基因沉默等方法技术对VPO1在心血管重构中的作用和机制进行了深入系统的研究。主要发现包括1）VPO1通过与NADPH氧化酶（Nox2）协同作用，将Nox来源的产物H2O2 (弱氧化剂)转化为VPO1的产物HOCl (强氧化剂)，使氧化应激得到有效放大，促进了缺血或低氧诱导的心肌细胞凋亡；2）在高血压诱导的大鼠心血管重构模型，心脏和血管平滑肌细胞VPO1表达水平均显著上调，Nox2/VPO1途径介导的氧化应激在高血压心血管重构中发挥重要作用；3）Nox2/VPO1途径介导的氧化应激参与了ox-LDL诱导的血管内皮细胞凋亡，促进了血管内皮功能不全。这些发现对于确定Nox2/VPO1途径介导的氧化应激在心血管重构中的作用，寻找抗氧化治疗药物新靶点均具有重要意义。