中文摘要：

全身麻醉药物的作用机制迄今尚未完全明确。目前认为，全麻机制主要涉及麻醉过程中入睡（何以能在短时间内造成全脑功能的抑制）和遗忘（麻醉使学习记忆形成障碍）两部分。目前的研究主要专注于新的蛋白质合成在学习记忆中的作用，及全麻药物对这些关键蛋白分子的影响。蛋白质的合成和降解是一个高度动态的调控过程，不可逆性调节蛋白质含量。而泛素蛋白酶体途径是蛋白质降解的主要途径之一，该途径在神经系统中也发挥着重要的作用，参与调节学习记忆及突触可塑性。我们的前期工作发现，给予吸入麻醉药异氟醚可以上调神经细胞整体泛素化水平，提示泛素蛋白酶体途径也参与全麻药物的作用。本研究拟对泛素蛋白酶体途径在全麻药物影响学习记忆中的作用及机制进行探讨，以阐明全麻药物的作用机制。本课题系首次从泛素蛋白酶体途径这一蛋白质降解的角度来探讨全麻药物的作用机制。研究结果可以进一步完善对全麻药物作用机制的认识。

结论摘要：

全麻药物干扰的记忆的形成，从而产生麻醉的效果。但鲜为人知的是全身麻醉如何影响记忆的形成机制。越来越多的研究表明，泛素蛋白酶体系统在记忆形成中起重要作用。因此，我们探讨了UPS在全麻药物影响记忆的形成过程中是否发挥作用，以及发挥什么样的作用。成年雄性Sprague-Dawley大鼠在接受IA训练后立即给予异丙酚（150mg/kg，腹膜内）。异丙酚诱导能显著影响大鼠24小时后IA训练测试结果，并在训练结束后1小时增加了大鼠海马组织泛素的水平。IA训练前5分钟给予PYR41（200 umol/ul，海马注射），不仅减少丙泊酚引起的记忆损害，同时也逆转异丙酚对泛素在海马的水平提高的效果。总的来说，异丙酚诱发遗忘，可能是由于，至少部分的有赖于以多聚泛素化在海马的水平的增加。 活性依赖刺激诱导的转录因子MEF2A，其由钙调磷酸酶介导的去磷酸化在serine408，从而促进其lysine403位由SUMO化转换到乙酰化修饰，最终导致MEF2A的转录激活。我们首先确定了SENP2是MEF2A的去SUMO化修饰酶，促进MEF2A依赖的转录。我们随后发现APCCdh1-SENP2-MEF2A轴在MEF2A转录激活的调节中发挥作用。 APCCdh1相互作用并通过识别在SENP2保守规范的D-box基序，使SENP2泛素化进而降解。此外，CDH1通过调节SENP2从而调节MEF2A的转录活性。活动依赖刺激抑制APCCdh1诱导SENP2泛素化，促进SENP2核积累，并导致MEF2A去SUMO化修饰和MEF2A乙酰化，最终导致MEF2A的转录激活。因此，我们的研究结果发现了活性依赖性刺激诱导MEF2A转录激活。