中文摘要：

肿瘤治疗的瓶颈之一是很多药物难以突破肿瘤细胞表面的一层"外衣"，限制了药效发挥。研究证实，恶性肿瘤细胞异常分泌的大量透明质酸（hyaluronan，HA）与细胞表面受体CD44等结合形成'糖外衣'，是肿瘤细胞免于药物杀伤、产生耐药的原因之一。目前有关破坏HA-CD44相互作用的研究已成为肿瘤靶向治疗领域的新热点，但仍未有突破。寡聚糖HA（oHA）是HA的降解产物，与HA具有相似的糖醛酸结构，只是oHA的双糖单位数目较少。oHA同样具有特异性与CD44结合的能力。本课题组前期研究证实oHA能够竞争HA结合内皮细胞表面的CD44，与HA的生物学功能完全不同。本项目首次提出短链寡聚糖oHA可能具有通过解除异常增多的糖外衣而逆转肿瘤化疗耐药的能力。内容包括①实验证实oHA能够解除糖外衣；②制备同时包载oHA与抗肿瘤药的纳米微粒，研究其逆转CD44高表达肿瘤化疗耐药的效果，为肿瘤治疗提供理论依据。

结论摘要：

肿瘤治疗的瓶颈之一是很多药物难以突破肿瘤细胞表面的一层“外衣”，限制了药效发挥。研究证实，恶性肿瘤细胞异常分泌的大量透明质酸（hyaluronan，HA）与细胞表面受体CD44等结合形成‘糖外衣’，是肿瘤细胞免于药物杀伤、产生耐药的原因之一。目前有关破坏HA-CD44相互作用的研究已成为肿瘤靶向治疗领域的新热点，但仍未有突破。寡聚糖HA（hyaluronan oligosaccharides, oHA）是HA的降解产物，与HA具有相似的糖醛酸结构，只是oHA的双糖单位数目较少。oHA同样具有特异性与CD44结合的能力。本项目首次提出短链寡聚糖oHA可能具有通过解除异常增多的糖外衣而逆转肿瘤化疗耐药的能力，研究内容包括①实验证实oHA能够解除糖外衣；②制备同时包载oHA与抗肿瘤药的纳米微粒，研究其逆转CD44高表达肿瘤化疗耐药的效果，为肿瘤治疗提供理论依据。所取得的重要结果是①通过实验证实部分乳腺肿瘤细胞外存在异常增多的HA“糖外衣”，oHA能够特异性、竞争性解除肿瘤细胞外“糖外衣”，并进而提高了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性；②随后成功制作了包载oHA和抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel, PTX）的纳米微粒oHA-Lipid-PTX，在细胞和动物实验水平均验证了纳米微粒能够解除糖外衣、进而提高乳腺肿瘤的化疗药物敏感性的作用。本课题首次通过实验验证了oHA具有解除肿瘤细胞外异常增加的HA形成的‘糖外衣’、进而恢复细胞对抗肿瘤药的敏感性的能力，国内外尚无文献报道。本研究结果提示，oHA可能是靶向治疗CD44高表达肿瘤的最理想的药物载体，oHA是人体天然存在的物质，进入人体无排异反应；且既可以oHA-CD44的特异性结合提高抗肿瘤药物的选择性，又具有解除肿瘤细胞表面的‘糖外衣’的能力，在oHA解除“糖外衣”后、在CD44的介导下完成纳米载药颗粒的胞吞，将药物运载到肿瘤细胞内，完成药物传输的靶向特异性和高效性，为临床提出新的治疗方案提供依据。所产生的成果已申请国家发明专利一项透明质酸寡聚糖包裹的紫杉醇脂质体及其制备方法（专利公开号201210534240.0），如果开发进入临床应用，将具有广阔的应用前景。