中文摘要：

单核苷酸多态性（SNP）是决定种群、家族、个体对复杂疾病遗传易感性的重要分子基础。通过乳腺癌病例-对照研究，我们在国际上首先发现Aurora-A的单体型变异体携带者，发生乳腺癌的风险是最常见单体型携带者的20.74倍；Centrobin的单体型变异体携带者，发生乳腺癌的风险降低88%。本项目将以HapMap中国北京人的SNP数据为基础，采用候选基因策略和SNP芯片策略相结合的方法，全面、系统研究中心体调控基因SNP与乳腺癌易感性的相关性。通过对大规模汉族人群（3000病例和3000对照）的个体基因分型检测和统计学分析，确定与中国汉族人群乳腺癌易感性相关的SNP位点、单体型、双体型，并进一步确定基因的致病SNP或保护SNP位点（causal SNP）以及进行SNP功能学研究。本研究拟建立与中国汉族人群乳腺癌易感性相关的中心体调控基因SNP位点谱，为乳腺癌的风险预测、早期预防提供分子标志物。

结论摘要：

遗传因素在乳腺癌的发生过程中发挥了重要作用。单核苷酸多态性（SNP）是最常见的遗传变异，其是决定种群、家族、个体对复杂疾病遗传易感性的重要分子基础。在此项目基金的资助下，我们系统研究了中心体调控基因Centrobin，Nek2，AURKA，BRCA1，CCNE1，CDK2，CCNB1，CDK1等的标签SNP与乳腺癌发生、发展、预后的相关性，发现了一系列与乳腺癌发生风险及预后相关的SNP位点、单体型及双体型，并筛选出一些致病性或保护性功能性SNP位点。我们在国际上首先报道（1）对于Centrobin基因，单体型CATCG [rs4239115 (C>T) + rs4791987 (A>G) +rs11078719 (T>C)+rs11650083 (A>C) + rs4462665 (G>C)]携带者，发生乳腺癌的风险降低86%（调整后的OR=0.14，95%CI= 0.09-0.22,P<0.0001），其主要是由rs11650083（A>C）次要等位基因C引起的，rs11650083（A>C）位于12外显子，引起578位氨基酸从脯氨酸变成谷氨酰胺，导致乳腺癌的易感性降低；（2）对于Nek2基因，GTAT单体型（rs12037104+ rs3767376 + rs2230489 + rs701929）携带者发生乳腺癌的风险增高55%，而且，具有肿瘤家族史并且初潮？首次足月产年龄间隔时间>11年的女性，这种单体型携带者发生乳腺癌的风险增高4.3倍；（3）对于CCNE1基因，rs3218035(C>T)，rs3218038(G>T)和rs3218042(T>A)次要等位基因纯合子携带者，发生乳腺癌的风险分别提高2.35倍、81%和1.64倍，并且三者的联合作用强于单独作用；（4）对于CDK1基因，携带rs1871446(C>T)TT基因型的患者，其预后明显差于TC或TT基因型携带者。这些研究结果具有潜在的临床应用价值，通过对这些分子标志物的检测，有利于科学评价女性个体罹患乳腺癌的风险，以便对高危人群尽早采取干预措施，降低乳腺癌的发生，提高中国女性的健康水平。本课题培养博士研究生7名。科研成果如下已经发表SCI论文6篇，已经投稿SCI论文1篇，正在撰写SCI论文2篇。