中文摘要：

弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种隐性遗传的神经退行性疾病，其发病率约为５万分之一。目前认为，Frataxin(FXN)基因第一个内含子上GAA重复扩展突变导致了FXN基因表达量降低是该病的分子遗传学基础。但广泛表达的线粒体蛋白FXN表达量的减少，不能解释该疾病以中枢神经系统如小脑和脊髓病变为主并伴有心肌损伤(90%)的临床特征，提示在这些组织中可能存在特异性机制。本人在前期研究中发现，在特定组织如小脑和心脏中分别存在特异性表达的FXN mRNA/转录子。这类mRNA在非病变组织中没有发现。NCBI数据库证据和其它生物信息学数据也支持这些转录子的组织特异性存在。本课题旨在研究这一组织特异性转录子翻译成新的亚型蛋白（isoform）与神经退行性疾病的关系；研究从同一基因转录成多个不同的转录子的转录调控机制；并分析这些亚型蛋白的功能，为将来临床治疗和药物设计的努力提供理论基础。

结论摘要：

弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种隐性遗传的神经退行性疾病，是由于Frataxin(FXN)基因第一个内含子上GAA 重复扩展突变导致了FXN基因表达量降低造成的。针对原申请书中提到的frataxin表达的组织特异性机制，本研究发现，在特定组织如小脑和心脏中分别存在特异性表达的FXN mRNA/转录子。这类mRNA 在不受累组织中没有发现。因此本课题研究这一组织特异性转录子翻译成新的亚型蛋白（isoform）的功能，以揭示与神经退行性疾病的关系。研究结果表明人的FXN有三个亚型蛋白，除了线粒体内的亚型以外，我们还发现了位于胞质和核内的亚型，而且这三个亚型都有抗氧化应激的作用，特别是亚型III，过表达该亚型蛋白可以显著提高线粒体和胞质内的顺乌头酸酶的活性。本研究结果是首次发现FXN亚型蛋白的组织特异性表达，该表达形式与弗里德赖希氏共济失调疾病的组织特异性病变机制非常吻合，预示该亚型蛋白的表达失衡与组织特异性病变机制有关。本研究的另一个特别重要的启示是亚型蛋白III是弗里德赖希氏共济失调基因治疗的首选亚型。