中文摘要：

结核病是一个多因素的复杂疾病，其中宿主基因对结核保护免疫的调控是一关键因素。研究表明， IL-22通过其对机体固有免疫的调节在结核病保护性免疫中起着重要作用，但IL-22基因多态性与结核病易感性的关系尚无报道。我们前期发现IL-22基因SNP与结核易感性有关，并影响IL-22的表达。本项目拟进一步同步研究决定IL-22生物学效应的IL-22,IL-22受体（膜受体和可溶性受体）基因（IL22/IL22RA1/IL22RA2）SNP与结核病易感性的相关性，结合对易感基因SNP的功能学分析及IL-22对抗结核固有免疫的调节作用研究，明确IL22/IL22RA1/IL22RA2基因SNP及其交互作用与结核病发生的相关性。项目完成1）所确定的易感基因SNP将用于建立结核病风险预测诊断技术，为结核高危人群的早期筛选及其预防干预决策提供科学依据；2）为靶向IL－22的结核病免疫治疗提供理论依据。

结论摘要：

结核病是一个多因素的复杂疾病，其中宿主基因对结核保护免疫的调控是一关键因素。研究表明，IL-22 通过其对机体固有免疫的调节在结核病保护性免疫中起着重要作用，但IL-22 基因多态性与结核病易感性的关系尚无报道。我们的研究在IL-22基因中筛选出了5个SNP与结核易感性密切相关，并且发现5个SNP组成单倍体型，发现单倍体型CTTAA为保护性单倍体型。在功能研究方面，rs2227473位点的多态性显著影响PBMCs 分泌IL-22，携带结核病抗性IL-22 SNP 等位基因（A）的PBMCs 产生的IL-22 的水平显著高于不含抗性等位基因（A）的PBMCs。在IL22RA1/IL22RA2 基因中并未发现与结核病易感性相关的SNP位点。不同SNP基因型的结核病患者无论是血浆中或是肺泡灌洗液中自发分泌的IL-22BP之间无统计学差异。同时，IL22RA1/IL22RA2 基因SNP 对巨噬细胞产生炎症因子（TNF-α/IL-6）的影响作用不明显。结果发现，不同SNP基因型的结核病患者无论是血浆中或是肺泡灌洗液中自发分泌的炎性因子IL-6的水平无统计学差异，而另一种炎性因子TNF-α的含量则很低，无法检测。但是，我们通过实验发现IL-22BP的表达水平与结核病的发病密切相关，在治疗前和治疗后3,6,9,12个月中，随着治疗时间的延长，IL-22BP在血浆的中的表达水平出现了先下降后上升的趋势，提示我们IL-22BP水平的上升与患者的预后有一定的相关性。本研究首次开展IL22/IL22RA1/IL22RA2 基因SNP 分析及其与结核病易感性的关联分析。同时，由于我们不同对三个基因SNP 进行分析，在获得单个基因多态性与结核病易感性的相关性结果同时，还探讨了决定IL-22 生物学功能的三个密切相关基因之间的相互作用，在基因关联性研究的基础上，也同时开展基因的功能学研究。不仅探讨对基因产物的表达的调控，同时还探讨不同基因相互作用对IL-22 功能的影响。综上，结核病易感基因的筛选和确定，不仅是结核病发生高危人群预测诊断和制定相应干预决策的依据，同时也是结核病靶向基因和药物治疗的基础。