中文摘要：

由于缺乏理想的治疗手段和药物，临床各种病理性疼痛严重影响人们的生活质量并造成巨大财政与精神负担。深入研究病理性疼痛的产生和维持机制是研发理想镇痛药物的必由之路。内源性致痛与镇痛系统功能失衡是病理性疼痛产生和维持的机制之一，但二者平衡状态的调节机制不详。由基因介导的蛋白质表达改变是调控内源性致痛与镇痛系统功能的关键环节。近年来，有限的基础研究表明表观遗传学机制可能参与病理性疼痛的产生和发展。本项目拟以DNA与组蛋白可逆甲基化表观遗传调节内源性BDNF/TrkB致痛系统和内源性阿片/GABA镇痛系统为切入点，以大鼠急性、慢性炎性痛和SNI神经病理性痛为研究对象，综合应用神经药理学、ChIP-Seq/MeDIP-Seq高通量筛查、形态学、分子生物学和疼痛行为学手段，在分子、细胞与整体水平研究病理性疼痛状态下可逆甲基化表观遗传调节机制。以期为寻找新的疼痛生物标记物和开发理想的镇痛新药提供理论依据。

结论摘要：

由于缺乏理想的治疗手段和药物，临床各种病理性疼痛严重影响人们的生活质量并造成巨大财政与精神负担。近年来，有限的基础研究表明表观遗传学机制可能参与病理性疼痛的产生和发展。内源性致痛与镇痛系统功能失衡是病理性疼痛产生和维持的机制之一，但二者平衡状态的调节机制不详。由基因介导的蛋白质表达改变是调控内源性致痛与镇痛系统功能的关键环节。本项目研究发现1、DNA甲基转移酶Dnmt3a，Dnmt3b参与了急慢性炎性痛的发生与发展，与疼痛的产生与维持有关，蛋氨酸是体内甲基基团供给体，能够改善大鼠疼痛的程度。2、基因水平，蛋白水平均证明了DNA甲基转移酶Dnmt3a参与了疼痛的发生与发展维持，小干扰RNA阻断其表达，能够减轻疼痛症状。DNA甲基结合蛋白，特别是Mecp2，与疼痛有关。3、BDNF参与疼痛的维持，启动子区甲基化水平能够调节疼痛的程度，并影响下游参与疼痛的因子TrkB,ERK的表达。4、阿片受体MOR启动子区不同部位的甲基化参与疼痛的调节。本研究从分子、细胞与整体水平阐明表观遗传机制参与了疼痛的发生发展与调节，相关基因启动子区可逆甲基化能够调节疼痛和初级传入中枢致敏作用，为寻找新的疼痛生物标记物，临床疼痛诊疗学的革新和镇痛新药的研发提供了理论依据。