中文摘要：

Tim-3/Tim-3L是新发现的介导T调节细胞(TR)激活调控的分子途径。Th1细胞通过选择剪接产生膜型全长Tim-3（flTim-3）和可溶性Tim-3（sTim-3）两型蛋白分子，分别对TR细胞产生激活和阻遏激活的作用。本项目研究内容为①通过分析TR细胞蛋白质表达谱，确定两型Tim-3分子对TR细胞相反作用的本质；②研究DC转染表达flTim-3的作用，同时证明flTim-3的作用是否为Th1依赖性的；③对转录因子Foxp3的依赖或调节是否为两型Tim-3调控TR细胞的主要机制；④TR细胞所表达的GITR在两型Tim-3调控机制中的意义。通过这些研究，阐明两型Tim-3对TR激活/阻遏激活的机制，不仅具有重要的理论价值，而且为利用sTim-3、flTim-3进行免疫调控提供理论和实验依据，对自身免疫病的研究、器官移植、肿瘤治疗研究具有重要意义。

结论摘要：

本项目主要研究内容及结果包括1）sTim-3的免疫负调节作用sTim-3能够抑制T细胞激活，抑制Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子，降低抗肿瘤CTL的活性、减少肿瘤内肿瘤浸润性淋巴细胞数量、明显降低T细胞抗肿瘤免疫应答的能力。2）Tim-3（膜型）的研究与sTim-3不同，Tim-3的表达并不局限于T细胞。非T细胞表达的Tim-3具有配体的功能，其受体是一种非galactin 9分子。在炎症反应中，Tim-3可能促进免疫应答。但在肿瘤微环境中，Tim-3作为炎症诱导表达的分子，主要作用于肿瘤细胞而产生促进肿瘤生长和转移的效应。3）TR细胞激活机制的研究Foxp3是通过下调一种miRNA（miR-142-3p）的表达而激活了AC 9/cAMP信号，使TR细胞保持高水平的cAMP，并利用cAMP抑制效应T细胞的应答。4）采用可溶性PD-1阻断B7-H1的负调节效应，可以有效增强肿瘤抗原肽疫苗诱导抗肿瘤免疫应答的效应，并促进4-1BBL介导的肿瘤免疫治疗效应。5）肿瘤组织产生的趋化因子CCL2是介导髓性抑制细胞（MSC）向肿瘤组织趋化聚集的关键趋化因子。