中文摘要：

申请者在营养与代谢及神经退行性病变机理研究中取得了一系列重要进展。申请者发现去乙酰化酶SIRT1通过在染色质水平下调胰岛素信号通路中的磷酸酯酶PTP1B来改善胰岛素敏感性，为防治糖尿病提供了新思路，以"特色论文"在Cell系列期刊Cell Metab.发表，受到该期刊、Nature China专评。进一步研究发现SIRT1和C/EBPα在脂肪细胞分化过程中存在双向调控作用。还发现SIRT1由细胞核向细胞浆转位促进细胞凋亡的新功能及调控机制等。在神经退行性病变机理研究中，发现NAD对神经元轴突的保护作用及其机制，论文发表在J. Cell Biol.，受到同期专评。发现泛素蛋白酶体系统在轴突退行性病变中起重要作用，以"特色论文"发表在Neruon,受到Trends Neruosci.专评。五年内论文在Nature、Science、Cell等期刊被他人引用207次，申请或获得国内外专利5项。

结论摘要：

本项目围绕乙酰化修饰在慢性代谢疾病中的作用和调节机制重点研究了SIRT1等乙酰化修饰酶在糖尿病等慢性代谢疾病发生发展过程中的作用及相关机制。一方面，构建了前脑特异性SIRT1转基因小鼠，发现SIRT1可能通过影响纹状体IRS2信号通路调节小鼠糖脂代谢，并导致其运动能力下降(Plos One. 2011)。在脂肪细胞分化过程中，发现C/EBPα与SIRT1启动子区域结合调控SIRT1表达，进而调节脂肪细胞分化(Cell Research. 2010)。对乙酰化酶的研究发现，PCAF可以乙酰化β-catenin，从而抑制其泛素化降解，在癌症发病过程中起作用(Mol Biol Cell. 2009)；本研究组发现并命名的乙酰化酶Patt1可以促进肝癌细胞凋亡(Int J Biochem Cell Biol. 2009)，而小鼠肝脏组织特异敲除Patt1则可以减缓年龄相关的肝脏脂肪变性(J Lipid Res. 2012)。另一方面，我们研究发现，miR-181a可以靶向SIRT1 mRNA的3’UTR区，抑制SIRT1翻译，从而调节胰岛素敏感性(Diabetologia. 2012)。SIRT1调控因子WldS可以通过NAD-SIRT1信号通路促进胰岛素的转录和分泌并改善机体的葡萄糖稳态(Diabetes. 2011)，保护线粒体，缓解细胞毒性(Plos One. 2011)。并且发现NAD合成代谢等在神经退行性疾病中起重要作用 (Neurochem Int. 2010a, Neurochem Int. 2010b, J Neurosci Res. 2010, Glia. 2010)。此外，我们还研究发现在神经退行性疾病中其重要作用的β淀粉样蛋白与糖尿病存在相关性，并可以诱导胰岛素抵抗的产生。提出了胰岛素抵抗和2型糖尿病的β淀粉样蛋白假说，很好地解释了2型糖尿病发生的年龄相关性，为诊断和治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病提供了全新的思路(Diabetes. 2012; Diabetes. [Epub ahead of print])。项目进行期间共以通讯作者发表SCI研究论文16篇，应邀撰写并发表综述2篇，已申请国内专利4项，国际PCT专利1项，并获得专利授权1项。培养博士研究生12名，硕士研究生1名、博士后4名。超额完成了原计划的工作。