中文摘要：

SARS-3CL蛋白酶是抗SARS药物设计的重要靶标之一。本项目拟分析SARS-3CL蛋白酶二聚体界面的氨基酸残基的分布情况、埋藏面积及对结合的贡献，进行突变体设计。研究聚合状态对SARS-3CL蛋白酶活性的影响，探讨其催化机理。确定二聚体界面上对于结合影响较大的区域，进行化合物数据库虚拟筛选，对于所得到的化合物进行重新打分，购买打分高的化合物进行抑制剂活性测定。对得到的抑制剂进行优化设计，完成所设计化合物的有机合成和体外活性测定。对于体外活性较高的化合物进行抗病毒活性试验。对SARS-3CL蛋白酶催化机制的基础性研究有助于理解该蛋白质结构与功能的关系，并为针对性的药物设计提供理论基础。目前关于SARS-3CL蛋白酶抑制剂的研究都是针对底物结合部位进行的。针对SARS-3CL蛋白酶二聚体界面的抑制剂设计有望开拓出一条新的抑制剂设计途径，并且有可能推广到其它3CL蛋白酶抑制剂的设计中去。

结论摘要：

SARS-3CL蛋白酶是抗SARS药物设计的重要靶标之一。本项目开展SARS-3CL蛋白酶聚合状态与催化活性关系研究并针对SARS-3CL蛋白酶二聚体界面开展抑制剂设计。经过三年的努力，完成了原订计划任务。首先分析SARS-3CL蛋白酶二聚体界面的氨基酸残基的分布情况、埋藏面积及对结合的贡献，进行突变体的设计。在此基础上，研究了聚合状态对SARS-3CL蛋白酶活性的影响，探讨了催化机理。 确定二聚体界面上对于结合影响较大的区域，进行化合物数据库虚拟筛选，对于得到的化合物进行重新打分，购买打分高的化合物进行抑制剂活性测定。 对得到的抑制剂进行优化设计，完成了所设计化合物的有机合成和体外活性测定。 项目到目前为止发表SCI论文7篇，参加学术会议3次并做分组报告，培养研究生7名。