中文摘要：

绒癌耐药病灶中以细胞滋养细胞或单核中间型滋养细胞为主，而罕见合体滋养细胞成分，出现"合体化缺失"现象。本研究推测合体化障碍可能与滋养细胞肿瘤耐药之间有密切联系，提出"耐药滋养细胞合体化障碍"假说。拟通过用化学诱导及转染HERV-Wenv cDNA的方法诱导绒癌细胞株及绒癌耐药细胞株发生合体化，或用HERV-Wenv mRNA反义寡核苷酸以及syncytin抗体干扰滋养细胞的合体化进程，或诱导耐药细胞与敏感细胞形成杂交瘤，构建合体化-化疗敏感模型、合体化-耐药模型、合体化障碍-耐药模型、耐药细胞杂交瘤模型，从而研究合体化过程对肿瘤滋养细胞化疗药物敏感性的影响、肿瘤细胞合体化后恶性表型的逆转、以及凋亡途径的参与机制等，以期探索滋养细胞肿瘤中合体化障碍与耐药的内在联系和作用机制。

结论摘要：

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic tumor, GTT）是一种特殊的妊娠相关肿瘤，自上世纪六十年代以来，尽管化学治疗在GTT治疗中的应用使本病的疗效取得了长足的进步，但目前高危GTT患者的治愈率仍徘徊在70～80%，耐药复发病例的治愈率仅30～40%，耐药和复发病例已成为本病治疗的难点，也是导致患者死亡的主要原因。我国地处本病高发区，GTT成为严重威胁我国育龄妇女生命健康的恶性疾病之一，如何解决GTT耐药复发问题已成为妇科肿瘤领域的研究热点。以往关于复发、耐药GTT的研究主要从经典的耐药分子机制以及联合化疗方案开发等方面进行探索；近年来的研究结果提示滋养细胞合体化障碍与GTT耐药之间关系密切。我们由此提出耐药滋养细胞合体化障碍假说，拟通过研究体外合体化前后细胞对化疗药物的敏感性差异、建立体外合体化障碍/耐药绒癌细胞模型，研究合体化障碍与耐药之间的联系及其分子生物学机制。按照研究计划，本项目组通过三年来的不懈努力，通过建立GTT化疗敏感细胞合体化模型、化疗敏感细胞合体化障碍模型、耐药细胞合体化模型、杂交瘤模型，观察合体化过程中肿瘤滋养细胞对化疗药物敏感性的变化、凋亡途径的参与机制、耐药细胞合体化后耐药表型的改变，初步证实合体化障碍在GTT化疗耐药机制中的可能发挥关键作用。结果显示以合体素为研究靶点，改变GTT细胞的合体化可使肿瘤细胞耐药发生逆转，初步验证了我们所提出的假说，提示滋养细胞合体化障碍可能是GTT化疗耐药的重要机制，可能成为今后逆转耐药的切入点。通过本项目研究工作的开展，我们这一年轻、富有朝气的研究团队也得到了良好的训练。目前有两名参加本课题研究工作的硕士研究生在读；课题组已发表SCI收录论文1篇，另有两篇论文已整理完成并投稿，目前在审稿中；课题成员参加国内外学术交流多次。