中文摘要：

阿尔茨海默病（AD）的主要临床表现是记忆障碍，但机制不明。AD患者早期出现嗅觉障碍、嗅球的病理变化也早于其他脑区。我们近期实验发现，嗅球切除小鼠在表现记忆障碍的同时伴有内嗅皮层-海马（EC-HI）环路功能障碍和tau蛋白过度磷酸化；丰富嗅觉环境刺激可增进小鼠的记忆能力并下调tau蛋白磷酸化；基于嗅球发出的纤维能投射到内嗅皮层的结构基础，我们推测嗅觉内/外环境异常可能损伤EC-HI环路并引起AD样记忆障碍。本项目拟综合运用基础医学、临床医学、预防医学、生命科学和信息学研究方法，明确嗅觉环境变化对EC-HI环路功能的影响及其在AD样记忆障碍中的作用并深入探索其机制，同时评估丰富嗅觉环境和EC-HI环路调控在AD早期防治中的意义。本项目将揭示嗅觉环境变化所致的EC-HI环路功能改变在AD发生发展中的变化规律，为深入理解AD发病机制，提出新的防治手段提供科学依据。

结论摘要：

阿尔茨海默病（AD）的主要临床表现是记忆障碍，但机制不明。AD 患者早期出现嗅觉障碍、嗅球的病理变化也早于其他脑区。本项目在三年的资助期内，充分利用了教育部神经系统重大疾病重点实验室的资源，对AD早期的嗅觉功能障碍所导致的学习记忆障碍的环路机理进行了深入研究，分别阐释了1，嗅球切除鼠在表现记忆障碍的同时伴有内嗅皮层-海马（EC-HI）环路功能障碍和突触可塑性的功能抑制（包括LTP抑制，树突棘丢失，突触蛋白含量减少，突触超微结构的变化等），其主要通过激活糖原合酶激酶3（GSK-3）引起，抑制GSK-3的活性能够有效逆转嗅球切除所致的上述异常；2，对人tau过表达的小鼠行嗅球切除术后，出现tau蛋白的异常聚集，异常定位及异常过度磷酸化，伴有胆碱能神经元丢失，我们发现其机制主要是通过激活cdk5所致，抑制cdk5可以逆转上述病变；3，丰富的嗅觉环境刺激可以明显减弱tau蛋白在多个位点的异常过度磷酸化；4，在tg2576小鼠早期，发现有明显的嗅觉异常，并且这种异常主要表现在嗅觉的阈值障碍，随后才逐渐发生嗅觉分辨能力及气味习惯化的障碍，在对AD患者的临床资料进行meta-分析的时候我们发现AD患者的嗅觉辨别能力和阈值均较正常人群下降，与小鼠模型较为一致；5，近年来，表观遗传机制在AD发病中的研究得到了关注，我们发现mir-124在AD患者脑内和tg2576小鼠中升高，并且伴有其靶基因N型蛋白脑氨酸去磷酸化酶1（PTPN1）的含量下降，通过过表达mir-124或者沉默PTPN1可以加速AD样病程的进展，抑制miR-124或过表达PTPN1能逆转处于病变期的Tg2576小鼠的各种AD病变。我们的这些结果均较好的阐释了早期AD神经环路功能障碍的分子机制，并且为AD的早期治疗了提供了相应的分子靶点。