中文摘要：

II型胶原基因（COL2A1）突变会导致一系列胶原病。我们发现了一个该基因p.G1170S突变引起的新II型胶原病，该病局限髋关节发病，随发病年龄不同表现为小儿股骨头坏死LCPD/缺血性股骨头坏死ANFH/髋关节骨性关节炎OA（Arthritis Rheum，IF7.75）。本研究拟进一步明确其致病机制。通过一，研究突变软骨结构及各种基质成分变化；二，研究突变软骨生物力学性能；三，体外诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）向软骨和骨分化，研究突变对软骨和骨分化的影响；四，通过基因打靶技术构建p.G1170S突变小鼠模型，体内模拟这种新胶原病，探索突变对骨骼系统发育、软骨结构、生物力学及细胞代谢的调控作用；最后，临床随访突变家系，总结发病规律。从而阐明p.G1170S突变致髋关节病变的致病机制，揭示LCPD/ANFH/OA这三种常见病的可能发病机制及II型胶原在骨骼系统发育过程中的重要作用。

结论摘要：

II 型胶原基因（COL2A1）突变会导致一系列胶原病。我们发现了一个该基因p.G1170S 突变导致髋关节发病易感性，随发病年龄不同表现为小儿股骨头坏死/缺血性股骨头坏死/髋关节骨性关节炎（Arthritis Rheum，IF7.75）。本项目通过一系列实验，考察该突变导致髋关节疾病易感性的可能机制。首先，我们通过研究突变软骨结构及生物力学性能变化，明确突变II型胶原的异常聚集是该突变致髋关节病变的主要病理机制之一。然后，我们通过基因打靶技术构建了COL2A1 p.G1170S 突变小鼠模型，并成功对其养育繁殖。通过对其性状进行考察，我们发现1）纯合突变小鼠骨骼发育存在明显异常，2）纯合突变胎鼠生长板结构严重紊乱，3）突变的软骨细胞发生非折叠蛋白反应——内质网应激——细胞凋亡，4）基因突变成鼠发生骨密度减低。我们进一步发现，COL2A1突变导致软骨细胞对低氧刺激反应异常，在低氧状态下容易发生退变，这可能是该突变导致髋关节易感性的可能机制。另外，我们通过qPCR基因芯片分析，发现II型胶原参与调节软骨细胞成熟分化，对骨骼系统的发育具有调控作用。我们的结果表明，II型胶原异常可能通过引起细胞对低氧耐受能力降低，引起髋关节致病易感性。另外我们的结果提示，II型胶原不仅具有结构支撑功能，还具体信号调节功能，参与调控软骨内成骨的过程。本项目对II型胶原病的可能发病机制及其防治提供了新的科学依据。