中文摘要：

组蛋白去乙酰酶是抗肿瘤药物的新靶点，组蛋白去乙酰酶抑制剂能高选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常细胞影响很小。本项目以天然产物曲古抑菌素A为先导物，针对组蛋白去乙酰酶设计和合成新型组蛋白去乙酰酶抑制剂。在已有工作基础上，采用经验设计和基于小分子组蛋白去乙酰酶抑制剂和组蛋白去乙酰酶的结合模式设计新衍生物，新衍生物的合成采用我们发展的曲古抑菌素A的合成方法。新衍生物进行了体外抗肿瘤活性、组蛋白去乙酰酶抑制活性、整体动物的抗肿瘤活性评价。对一些活性好的衍生物进行初步的药代和毒理评价，最终发现2个活性好、毒副作用小、生物利用度高的新型组蛋白去乙酰酶抑制剂，其中化合物DW205的抑制多种肿瘤细胞的平均活性和TSA相当；DW218抑制多种肿瘤细胞的平均活性是曲古抑菌素A的3倍，在体内动物试验，DW205和DW205 对S-180小鼠肉瘤的抑制率分别为55%和64%，显示了良好的抗肿瘤活性。作用机制研究表明新衍生物能引起癌症细胞阻滞在G2/M期。本项目的成果为开发新型抗肿瘤药物奠定了良好基础。