中文摘要：

海洛因依赖已成为世界性公害，其依赖机制正纵深研究。已知中脑腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）是精神依赖的轴心部位，但迄今引起精神依赖的物质只知主要与VTA多巴胺（DA）神经元释放的DA有关，而有无其他物质参与并未十分清楚。本研究组在两次省长资金资助下，研究了海洛因依赖对外周组织脑肠肽和内源性阿片肽表达的影响，发现海洛因依赖时， SP、SS等脑肠肽产生和释放增多，而β-EP等内源性阿片肽却减少。然而VTA、NAc神经元中有无SP、CCK、NT、NPY等脑肠肽？是否参与了精神依赖的形成？同时内源性阿片肽在VTA、NAc表达如何？未见报道。本研究拟建立急、慢性海洛因依赖大鼠模型，采用免疫组化、原位杂交、电镜观察以及Western blot等技术，观察VTA、NAc神经元是否存在上述脑肠肽和β-EP的表达及改变,为深入探讨、进一步揭示海洛因依赖的中枢机制，并为临床治疗提供实验及理论依据。

结论摘要：

近年来，阿片类药物（吗啡、海洛因等）滥用日趋严重，对社会造成极大的危害。药物成瘾与中脑边缘多巴胺系统（mesolimbic dopamine system,MLDS）功能和结构的适应性改变密切相关，而MLDS 是阿片类药物引起精神依赖作用的轴心部位和阿片强化的最后通路，包括中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）和伏隔核（nucleus accumbens,NAc）。为进一步揭示海洛因的作用机理，深入探讨海洛因成瘾的中枢机制，本课题通过建立海洛因依赖、戒断、脱毒及复吸大鼠模型，对大鼠VTA、NAc 神经元SP、CCK、SS、NPY 等脑肠肽和L-ENK、β-EP 等内源性阿片肽表达的变化进行研究，探讨其是否参与了海洛因成瘾的形成并在形成中的可能作用，为海洛因成瘾机制提供重要资料，进而为脱毒治疗提供可能的途径。研究发现海洛因依赖大鼠脑VTA、NAc区的SP、NPY、SS、CCK等脑肠肽及及内源性阿片肽L-ENK、β-EP分泌出现明显变化。与生理盐水及正常对照组比较，海洛因依赖组大鼠脑VTA、NAc区SP、NPY、SS、L-ENK及β-EP分泌明显减弱。结果表明海洛因依赖使VTA、NAc区SP、NPY、SS等脑肠肽及内源性阿片肽L-ENK、β-EP的分泌受到抑制，对神经元的神经内分泌功能造成了损伤。而海洛因依赖大鼠脑VTA、NAc区CCK免疫反应强度明显增强，分泌增多，提示CCK作为抗阿片肽和内源性神经保护因子，在海洛因依赖过程中通过分泌增多的方式参与了对抗和修复海洛因对大脑神经元的损伤。在海洛因戒断、脱毒、复吸大鼠脑VTA、NAc区内，L-ENK在实验各组大鼠VTA和NAc内的分泌与对照组比较均显著降低；与对照组比较，海洛因戒断、复吸组大鼠VTA和NAc中CCK分泌增多，而经美沙酮脱毒后恢复正常。结果提示海洛因戒断造成的机体应激及阿片类药物均抑制了VTA和NAc中L-ENK的分泌；而在海洛因戒断、脱毒、复吸过程中CCK分泌均增加，参与了对脑神经的保护。通过本项目发表研究论文5篇，其中核心期刊论文4篇；发表SCI收录会议摘要3篇；参加国际学术会议2次，参加国内学术会议1次；培养课题组青年教师1人。本项研究从项目的完成度、取得的成果以及对外学术交流等方面，都较好地完成了国家自然科学基金项目的各项要求。