中文摘要：

申请者全职回国工作五年来，致力于能量与糖脂代谢调控的生理学机制研究，发现RNA腺苷脱氨酶ADAR2及其介导的A-至-I RNA编辑在胰岛β－细胞中受能量代谢状况和葡萄糖的调控，并且是参与调节胰岛素分泌胞吐程序的重要机制之一；在生理学水平上，发现瘦素受体通过胞内酪氨酸和非酪氨酸介导的不同信号转导机制，在能量平衡和葡萄糖代谢中起着关键的调控作用；在瘦素受体缺失的肥胖小鼠中，验证了肝脏脂肪合成通路上的柠檬酸裂合酶ACL是预防脂肪肝与糖尿病的一个重要潜在靶点。作为通讯作者，主要研究成果已发表于Hepatology、PNAS、JBC、JCEM等学术期刊上。计划继续在分子与动物水平上，进一步研究RNA编辑和内质网应激对胰岛β-细胞功能的调控作用，解析瘦素受体以及相关信号接头蛋白在代谢平衡中的功能与机制，为揭示代谢紊乱的发生机理和防治基础提供新的分子线索。

结论摘要：

本项目以糖脂代谢调控的分子机制为主要研究方向，利用多种动物模型在生理学水平上探索营养失衡、细胞应激与糖脂代谢调控发生紊乱的机制关联，力图揭示肥胖、脂肪肝与2型糖尿病发病的分子基础。在前期肥胖与糖脂代谢的调控机制研究中，利用肥胖小鼠模型揭示了瘦素受体信号转导机制以及高脂喂食对能量平衡、脂肪酸合成通路以及血脂组成的生理学调控作用和影响（MCB 2010、JLR 2010）；发现了RNA 编辑酶ADAR2在细胞内分泌通路中发挥重要的调控作用（FASEB J 2010）；发现了内质网应激IRE1α通路在胰岛中对营养与代谢信号的感应调控机制（Sci Signal 2010）；发现肝脏中IRE1α信号通路可以感应机体能量变化，而藉此活化的IRE1α参与胰高血糖素对肝脏多种代谢途径的调节（PNAS 2011）；发现PIAS家族成员在脂肪合成中的重要调节机制（JBC 2012）；利用果蝇遗传学模型探索了胰岛素通路的调控因子SH2B在脂代谢平衡、生长与寿命调节中的作用机制（Cell Metab. 2010）和拥有E3泛素连接酶活性的胞内信号接头蛋白cbl在胰岛素合成过程中发挥的重要调控功能（MCB 2012）。此外，在高脂喂养的肥胖小鼠模型中开展了节食和运动干预研究，发现节食干预比自愿跑轮的运动干预能够更有效地缓解营养过剩引发的胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及脂肪肝的发生发展，并显著遏制由肥胖导致的寿命缩短，同时我们对小鼠肝脏基因转录组（PNAS Plus 2012）和肠道菌群分布（Nature communications 2013）也进行了系统性的分析研究。以上研究揭示了RNA编辑和内质网应激在糖脂代谢平衡中的调控作用，解析了瘦素受体及相关信号接头蛋白在能量代谢平衡中的生理学功能与机制，为揭示代谢紊乱的发生机理和防治基础提供新的分子线索。