中文摘要：

申请者自1986年以来，从事血栓栓塞性疾病的临床与基础研究，取得主要学术成绩（1）系统阐明了组织因子（TF）在血栓性疾病发病中的关键作用，论证了NF-κB在TF表达调控中的重要地位，应用decoy基因策略成功实现对TF表达的调控。（2）开创性地将纳米技术与decoy干预策略相结合，利用聚乳酸纳米粒作为载体，成功实现脑血栓的靶向干预，开辟了血栓病靶向治疗的新途径。（3）应用基因组和蛋白质组学技术对脑血栓形成进行早期诊断新标志物的研究，发现了可区分脑血栓形成的敏感、特异的蛋白质谱改变，并提出脑血栓形成的蛋白质质谱诊断模型。（4）系统研究弥散性血管内凝血（DIC）的早期诊断新方法及临床应用，以尿纤维蛋白肽A检测为代表的早期诊断技术在全国进行了广泛推广应用，起草制定完善国内DIC的诊断标准。（5）率先研究了BDNF/TrkB异常表达在多发性骨髓瘤血管新生中的作用及机制。

结论摘要：

血栓性疾病如急性心肌梗塞、缺血性脑血管病、肺栓塞及下肢深静脉血栓形成等是中老年人常见病、多发病，在我国发病率及死亡率逐年上升，已成为威胁人类生命健康的一类主要疾病。尽管有关血栓性疾病的发病机制、诊断及防治研究取得了很大进展，但临床上此类疾病的早期诊断研究仍缺乏系统性，深入性及实用性；此类疾病的主要治疗手段也存在诸多问题。其中突出的问题是现有治疗手段均是针对血栓形成以后的治疗且缺乏靶向干预手段，导致治疗效果差，医疗费用昂贵。本课题围绕血栓性疾病的早期诊断和靶向干预治疗展开基础与临床研究。 在本项目的资助下，建立了国内迄今最大、资料最完整的血栓性疾病样本库，在此基础上对我国人群血栓病发病相关的基因多态性及突变情况进行了大样本的检测和统计学分析，找出了中国人群易栓症常见遗传学危险因素,包括人群中常见的3种多态性和50多种罕见突变，极大促进了临床实践中血栓病的分子遗传学诊断；研制了针对血栓病的高敏感度和特异性的液态基因芯片，同时运用蛋白飞行质谱技术，建立了血栓病蛋白质指纹图谱模型，从而构建了早期分子诊断血栓病的新模型。 在国际上首次制备了特异性靶向组织因子的蛋白纳米粒EGF1-EGFP-NP，该纳米粒可定向到达组织因子高表达部位及血栓形成部位，运用双重标记系统对纳米粒进行示踪，系统性研究其药动学、脑血栓靶向性和体内分布，通过微观和超微水平印证其良好的脑血栓靶向性；制备了组织因子靶向性的EGF1-EGFP-NP-ODNs基因干预系统，体内实验证实经外周血管内给药后实现了药物的脑血栓靶向输送，并明显降低了局部TF的表达水平，减小了模型鼠的脑梗死体积，成功实现了以非病毒载体经血管内给药介导脑血栓的靶向干预，在血栓病的分子显像及靶向干预极具应用前景。