中文摘要：

近视已经成为严重的全球公共卫生问题，WHO已将近视眼的防治列入全球防盲计划。病理性近视是指度数高于-6.00 D，眼轴异常延长，伴有并发症（如颞侧弧形斑、豹纹状眼底、Fuch's 斑、视网膜脉络膜萎缩、漆裂纹等）的一种近视，是我国引起低视力和致盲的主要眼病之一，因此病理性近视致病的分子机制研究对诊断、预防和治疗具有重大的研究意义。本项目在前期全基因组关联研究（病例对照=500: 500）并验证的基础上，进一步收集样本进行全基因组关联研究，筛选中国人群病理性近视的SNPs，并对全基因组关联研究筛选的SNPs使用Mass array大样本重复验证。在已建立的豚鼠和小鼠近视动物模型上，着重对筛选出与巩膜外基质合成和降解有关的SNPs进行动物实验和细胞实验，进一步阐明病理性近视的分子致病机制，为病理性近视的临床诊断、治疗奠定理论基础，新药开发提供作用靶点。

结论摘要：

本项目利用全基因组关联研究，筛选中国人群病理性近视的SNPs，并对候选的SNPs 使用Mass array大样本重复验证及在不同来源样本中重复验证，并确定了多个SNPs、易感位点（13q12.12）及易感基因（PDE4B）；利用已建立的豚鼠和小鼠近视动物模型上，对其中的一个病理性近视的易感基因—PDE4B在动物实验和细胞实验上进行了深入研究，从多个角度证明其为病理性近视的易感基因，另外对其调控的信号通路相关基因cAMP和cGMP也进行了相关研究，证实这两个基因的表达水平变化与近视相关，表达水平升高可导致近视发生发展。利用外显子捕获及靶向重测序技术，对一个中国高度近视家系进行外显子测序，运用生物信息学手段，定位到一个突变位点，位于CCDC111基因上，进一步在家系成员及散发病例中得到验证，该突变非常保守，软件预测其为有害性突变，在多种细胞，特别是眼部的细胞均有表达，并最后证明其为高度近视的一个易感基因。另外还使用病例-对照关联分析研究了一个可能与近视相关的基因—A2AR，证明其可能与近视没有关联。综上，我们获得了一些新的近视易感基因，并通过功能实验予以证实。研究结果初步阐明病理性近视的分子致病机制，为病理性近视的临床诊断、治疗奠定理论基础，新药开发提供作用靶点。