中文摘要：

特应性皮炎（AD）是一种常见好发于儿童的免疫相关性多基因遗传疾病。该病发病机制尚不明确，缺乏有效根治手段，严重影响儿童身心健康。本研究小组前期通过全基因组关联研究，利用多中心，多民族（中国18,195例；德国5,062例）搜寻AD易感基因，发现AD新的易感位点20q13.33，达到全基因组关联显著水平（P=3×10-8）。本研究拟利用新一代靶向捕获序列技术结合大规模平行测序对目标区域20q13.33进行深度测序，搜寻AD发病直接相关遗传变异；利用RT-PCR，Western-Blot、报告基因实验等方法对其进行功能研究，揭示AD发病机制；针对发现的易感基因建立GWAS研究队列，探讨AD遗传流行病学规律，揭示疾病发生、发展过程。本研究将为发现AD易感人群、遗传靶标，风险预测，临床诊断治疗及新药研发提供新的理论依据。

结论摘要：

特应性皮炎（AD）是一种常见好发于儿童的免疫相关性多基因遗传疾病。该病发病机制尚不明确，缺乏有效根治手段，严重影响儿童身心健康。为了更深入发掘AD病因，我们在前期全基因组关联分析（GWAS）数据的基础上对前期发现的AD易感位点20q13进行深入研究，搜寻疾病相关变异，确认AD的真正易感基因，构建AD基因型-表型数据库，为将来AD发病风险评估及基因诊疗奠定基础。本项目开展了AD与哮喘的共同易感基因研究、AD精细定位研究、AD基因型-表型研究等。研究发现14q11.2之上的rs4982958与哮喘显著性相关。另外研究发现5q22.1区域内的GGGA单倍型与AD显著性相关，同时与哮喘的相关性具有提示意义，该研究证实14q11.2是哮喘的一个重要信号区域，而5q22.1是AD和哮喘共有的易感信号区域。为了进一步坚定AD的风险变异和确定新的易感区域，我们联合欧美研究团队对2425个德国患者和5449对照进行了精细定位，随后在来自德国，爱尔兰，日本和中国范围内的7196患者和15480对照进行了验证。鉴别出4个新的AD易感位点rs17389644，rs12295535，rs2041733和rs16948048分别位于4q27，11p13，16p13.13和17q21.32区域内，验证出亚洲AD人群2个易感基因位点，这些新发现的疾病易感位点/基因不仅可以解释5.4%疾病的遗传易感性，而且揭示了AD与其他免疫相关疾病可能具有共同的易感位点和发病机制，同时丰富了AD的遗传学分子机制，积极推进了AD发病机制和病因研究；基因型-表型分析研究发现rs2393903和rs6010620的SNP与临床特征分型密切相关，该研究不仅说明AD是一种异质性很强的疾病，而且证实了10q21.2, 20q13.33区域与不合并哮喘AD和散发AD发病呈现正相关，证明了这两个位点可能分别针对不同的亚型呈现特定的相关性；同时基因型-表型分析研究发现AD的易感基因FLG的c.3321delA突变与AD多个临床表型相关，包括皮肤干燥、掌纹增多、白色划痕症等表型，该研究成果揭示了c.3321delA突变不但与中国汉族人AD疾病本身相关，而且参与某些临床表型的发生。上述研究成果为AD发病机制研究及成果临床转化进程提供新的理论依据，对于提升我国遗传学研究领域的综合实力和创立疾病基因自主知识产权具有重要意义。