中文摘要：

本人研究领域为肿瘤分子生物学，研究方向为肝癌发病分子机制，近年来，主要集中于非编码小RNA（microRNA，miRNA）的调控、功能及机制研究，并取得如下重要进展1，在肝癌染色体变异区内鉴定多个表达失调的miRNA基因，发现miR-151为促进肝癌转移的重要调控基因，并解析了其分子机理；2，成功建立了肝癌诊断、转移、复发及预后的miRNA预测模型；3，首次发现及鉴定miR-125b为肝癌抑癌基因，通过抑制癌基因LIN28B发挥抑癌作用；4，鉴定miR-30d为肝癌转移促进基因，转移抑制基因GNAI2为其功能靶基因；5，首次建立了解析miRNA与mRNA复杂相互作用调控网络的研究方法；6，发现miRNA作用于靶基因的新的调控方式，为研究miRNA在肿瘤中的调控机制提供了新的思路。近年在miRNA研究领域取得的成果被广泛认可，曾受邀在BJC及Protein&Cell上发表综述性文章。

结论摘要：

肝细胞癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，占全球癌症相关死亡的第三位。目前关于这一致命性疾病的发病机理仍不十分清楚，其发生发展的分子机理亟待阐明。MicroRNA是一类21-25个碱基的小分子非编码RNA，主要通过促进靶mRNA的降解或抑制其翻译过程而发挥负调控作用。miRNA的异常表达与肿瘤的发生发展密切关系，可作为一种新型的分子靶标在肿瘤的诊断和治疗中具有良好的应用前景。该项目主要聚焦miRNA在肝癌中的调控、功能及机制研究，重要进展如下1、在肝癌染色体变异区内鉴定多个表达失调的miRNA基因发现17q11扩增区域内miR-423靶向p21Cip1/Waf1而促进肝癌细胞生长及G1到S期的细胞周期转换；发现miR-135b拷贝数扩增，可通过RECK和EVI5靶基因促进肝癌细胞的转移、增强MMP2和MMP9活性、并促进应力纤维的形成。2、发现miR-210可介导缺氧诱导的肝癌细胞转移，在缺氧条件下，VMP1下调可介导miR-210诱导的肝癌细胞侵袭与转移；高通量筛选发现miR-134通过靶基因ITGB1抑制FAK磷酸化水平以及降低RhoA的活性，从而抑制肝癌细胞迁移、侵袭与转移，抑制细胞应力纤维的形成，并降低肝癌细胞与基质的粘附能力。3、高通量筛选发现29个miRNA分子对NF-κB炎症通路具有抑制作用。发现miR-195可靶向IKKα 与TAB3抑制NF-κB活性及其下游系列炎性因子的表达，从而抑制癌细胞生长与转移。另外，发现miR-194可调控靶基因C21ORF91和TRIM23的表达，下调p65的磷酸化水平以抑制NF-κB活性，阻遏肝癌细胞的迁移和侵袭。TNFα通过下调HNF-1α的表达，进而抑制miR-194的转录。4、高通量筛选发现100个miRNA可调控肿瘤细胞代谢。miR-199a-5p可靶向己糖激酶2，从而干扰肝癌细胞消耗葡萄糖、分泌乳酸，降低细胞内的葡萄糖-6-磷酸和ATP水平，并抑制肝癌细胞生长。HIF-1α能够抑制miR-199a-5p的表达并促进糖酵解；另外，miR-124通过靶基因PRPS1和RPIA调控磷酸戊糖通路，从而抑制肠癌细胞的葡萄糖消耗量、乳酸产量以及细胞内的ATP水平，并影响肠癌细胞核酸合成，减缓细胞生长速度。以上这些发现为肝癌发生与转移提供了新的机制，并且为肝癌的治疗提供了一个新的干预靶点。