中文摘要：

在泛素连接酶（E3）的功能及调控、抑癌基因p53的调控等方向开展了系列原创性工作（1）发现KRAB型锌指蛋白Apak特异负调控p53介导的细胞凋亡，揭示此家族在p53调控中的重要地位；（2）首次揭示HECT类E3－Smurf1的WW结构域连接区介导的酶活调控新机制；（3）发现RING类E3-PACT调控p53稳定性、且为胚胎发育所必需；（4）鉴定了Smurf1的多个新底物和靶蛋白，揭示了其底物选择机制；（5）揭示了CKIP-1在骨形成和细胞凋亡调控中的生理功能。拟深入开展Smurf家族E3的功能与调控、p53选择性调控等研究。在Nature Cell Biology（2篇）、EMBO Journal、PNAS、Gastroenterology、JBC等发表论文33篇（第一/通讯作者25篇），他引180次；获国家自然科学二等奖（第五）、第十届中国青年科技奖（2007）、中国发明专利3项。

结论摘要：

蛋白质泛素化修饰领域的核心问题是揭示泛素连接酶（E3）的功能及调控机制，寻找潜在的药物靶点及疾病诊治策略。E3分为RING和HECT两大类型，国际上对于RING型的研究较多，已有多种相关的抑制剂进入临床前研究，而对HECT型认识甚少。项目围绕Smurf1为代表的HECT型E3和p53、PTEN为代表的泛素修饰底物开展了系统性研究，取得了重要科学发现。 1．发现类泛素化修饰Neddylation对HECT型E3具有重要的激活作用，鉴定了以Smurf1为代表的一类全新的以形成硫酯键中间体为特征的Nedd8连接酶，揭示了Smurf1促进结直肠癌发生发展的重要功能，这是首次揭示HECT型E3家族被Neddylation激活的作用模式。论文发表在Nature Communications、Oncogene等，并被自然综述-分子细胞生物学等评述引用。 2．系统揭示了重要泛素化修饰底物--抑癌蛋白p53和PTEN的调控新机制，发现锌指蛋白Apak和DNA修复酶MPG分别选择性抑制p53介导的凋亡和周期阻滞，去泛素化酶OTUD3特异去多聚泛素化PTEN、维持PTEN稳定性、抑制肿瘤发生发展，这些调控对于维持机体稳态具有重要功能。论文发表在Nature Cell Biology、Cell Research、EMBO Reports等。EMBO Reports杂志发表专论，概括了Apak“类别特异”与“基因特异”的两种机制，认为对于多达400个成员的KRAB型锌指蛋白家族研究具有重要借鉴意义。 3．系统揭示了CKIP-1在成骨细胞、成脂肪细胞、心肌细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞中的功能及机制，发现CKIP-1抑制骨形成是骨质疏松发生的重要诱因之一，研发了基于核酸适配子、成骨细胞靶向的递送系统，利用该系统敲低骨内CKIP-1的表达，可促进骨形成，有效治疗骨质疏松，首次实现了通过基因沉默技术促进骨形成治疗骨质疏松。论文发表在Nature Medicine、Circulation、Cell Research等，自然综述-内分泌学、自然综述-风湿病学专论评价CKIP-1是一种潜在的骨质疏松治疗靶点，研发的核酸递送系统是迄今最特异的成骨靶向系统。项目推动了我国蛋白质翻译后修饰领域的学科发展与学术创新，曾获得北京市科学技术奖一等奖和中华医学科技奖二等奖各1项。