中文摘要：

急性肺损伤(ALI)发生的关键环节是肺微血管内皮细胞(PMVECs)通透性增加，膜受体将细胞外信息传入细胞内至关重要。申请者既往工作发现白介素(IL)-17F诱导PMVECs通透性增加，但其受体- - IL-17受体C(IL-17RC)在PMVECs通透性调控中的作用未见报道，故推测IL-17RC与急性肺损伤（ALI）相关，可能通过多种机制参与炎症诱导PMVECs通透性增加的调控。课题拟鉴定IL-17RC在大鼠PMVECs中表达；体外构建细胞单层；siRNA技术明确IL-17RC在PMVECs通透性调控中的作用及其对蛋白激酶信号通路（PKC、MAPK、PKA）活化、肌动蛋白骨架重构和炎症因子分泌的调控；探讨蛋白激酶信号通路对炎症诱导IL-17RC表达的调控。此外，体内实验分析肺组织中IL-17RC分布与表达，以及与脂多糖性ALI的相关性。初步阐述IL-17RC在ALI中的具体作用和调控机制。

结论摘要：

肺微血管内皮细胞（PMVEC）损伤是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发病机制之一，包括细胞通透性增加和炎症介质分泌。白介素-17受体C（IL-17RC）是白介素-17F（IL-17F）特异性受体，本课题探讨IL-17RC在ARDS中的作用和调控机制。体外试验发现①大鼠PMVEC表达IL-17RC，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）和白介素-17F（IL-17F）无论在mRNA水平还是蛋白水平均可上调PMVEC表达IL-17RC；②IL-17RC参与IL-17F诱导PMVEC单层通透性增加调控、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和细胞核因子-κB（NF-κB）信号通路激活以及丝状肌动蛋白（F-actin）重构；③炎症诱导的大鼠PMVEC表达IL-17RC受MAPK、NF-κB信号通路反馈调节，甲泼尼龙也可下调炎症诱导IL-17RC表达增加；④LPS诱导PMVEC分泌TNF-α、IL-17F，从而加重局部炎症反应，甲泼尼龙和山莨菪碱下调PMVEC分泌炎症因子；⑤IL-17RC参与IL-17F诱导小窝蛋白-1（Cav-1）及其磷酸化表达调控；⑥Cav-1及其磷酸化通过蛋白激酶A信号通路参与LPS致PMVEC损伤；⑦LPS能快速诱导大鼠PMVEC中cAMP反应元件结合蛋白磷酸化。体内试验证实大鼠肺组织表达的IL-17RC主要位于血管内皮细胞和上皮细胞，LPS诱导ARDS大鼠肺组织IL-17RC表达增加，另外，LPS诱导ARDS大鼠肺组织、支气管肺泡灌洗液以及血清中IL-17F和IL-17A表达显著增加，山莨菪碱和甲泼尼龙通过减少IL-17F、IL-17A和IL-17RC表达减轻LPS诱导ARDS。本研究证明我们当初的设想IL-17RC通过多种机制调控PMVEC通透性参与PMVEC损伤，为认识ARDS发生机制提供新的理论依据。