中文摘要：

近年来研究发现:血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）在纤维化形成中发挥重要作用，但其在增生性瘢痕中的作用机制尚不清楚。申请者最近实验表明Ang II可明显激活正常真皮成纤维细胞表面血管紧张素受体并通过与其作用促进细胞外基质分泌，而这种作用可能被活化的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）所抑制。本课题以此为基础，以手术切除的增生性瘢痕及培养的成纤维细胞为研究对象，检测分离细胞中Ang Ⅱ的表达及其对成纤维细胞和细胞外基质的作用，并应用Ang Ⅱ受体激动剂或拮抗剂观察其在增生性瘢痕形成中的作用；进一步使用过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂或拮抗剂观察其对增生性瘢痕成纤维细胞中细胞外基质、α-SMA、细胞增殖等影响。最后应用兔耳增生性瘢痕模型，观察血管紧张素受体抑制剂及血管紧张素转换酶抑制剂对增生性瘢痕形成的影响。通过本实验可望为探索增生性瘢痕的发病机理提供新思路。

结论摘要：

增生性瘢痕是目前外科临床工作中遇到的难题之一，临床上尚缺乏一种行之有效的治疗方法，且具体发病机理尚不十分明了。因此研究增生性瘢痕的发病机理及探索高效、特异的防治方法具有重要的临床应用意义。本项目通过分离和培养人正常和瘢痕成纤维细胞，发现PPAR—γ的表达在瘢痕组织中要少于正常皮肤，并应用Ang Ⅱ及ROS作用于正常皮肤及瘢痕成纤维细胞，发现AngⅡ能促进增生性瘢痕成纤维细胞增殖，促进Col I和FN的基因及蛋白表达。高浓度Ros可抑制皮肤成纤维细胞增殖，可促进皮肤成纤维细胞凋亡发生，并且呈现时间依赖性。PPAR-γ激活后对Ang II作用于正常皮肤及瘢痕成纤维细胞，发现PPAR-γ激动剂能明显抑制Ang II诱导增生性瘢痕成纤维细胞的增殖，并且PPAR–γ激动剂能够拮抗Ang II诱导的增生性瘢痕成纤维细胞Col I和FN的基因及蛋白表达。表明PPAR–γ激动剂在细胞增殖及ECM表达两方面可有力拮抗Ang Ⅱ的作用。我们建立的兔耳腹侧全层皮肤缺损诱导的增生性瘢痕与人增生性瘢痕相似，该模型可作为研究瘢痕的发生机制及评估其治疗方法的较好的动物模型。局部应用ACEI卡托普利能使兔耳增生性瘢痕组织变软，皮肤厚度变薄，胶原含量减低，TGF-β1减少。PPAR-γ激动剂可有效抑制Ang Ⅱ诱导的增生性瘢痕成纤维细胞TGF/Smad信号通路，可能是Ang II调控增生性瘢痕成纤维细胞的信号机制之一。进一步研究其相互关系及作用机理，有希望为增生性瘢痕的形成机制提供新的解释，从而为防治增生性瘢痕提供理论依据及新的治疗靶点。