中文摘要：

新疆哈萨克族食管癌的死亡率远高于全国平均水平和同地区的其他民族，许多研究表明遗传多态性在决定个体易感性中起重要作用。最近的研究首次证实磷酯酶C亚型1（PLCE1）基因的多态性为我国汉族和哈萨克族食管癌的易感基因，但其作用机制未见报道。本项目拟在检测新疆哈族食管癌组织和血样中PLCE1基因的多态性分布与表达的基础上，利用基因重组技术构建含有不同基因型PLCE1的真核细胞表达载体，转染食管上皮永生化细胞，以观察其对食管上皮永生化细胞增殖和凋亡的影响；同时用信号通路芯片检测转染后食管永生化细胞中MAPK及NF-kB信号通路中的差异表达基因，并在哈萨克族和汉族食管癌、癌旁和正常对照组织中验证后，综合探讨PLCE1基因多态性及其对信号转导的影响以及在新疆哈萨克族食管癌发生发展中的作用，为新疆哈萨克族食管癌高危人群预警、个体化治疗分子靶标的筛选提供依据。

结论摘要：

我国是全球食管鳞癌发病率和死亡率最高的国家之一，新疆哈萨克族食管癌的死亡率远高于全国平均水平和同地区的其他民族。许多研究表明遗传多态性在决定个体易感性中起重要作用，最近的研究首次证实磷酯酶C亚型1（PLCE1）基因的多态性为我国汉族食管癌的易感基因，但其作用机制未见报道。本项目在新疆北部哈萨克族食管鳞癌患者（病例组）222例和正常者（对照组）326例中，运用MALDI-TOF MS检测PLCE1基因19个位点的基因型分布，不仅证实了先前通过GWAS技术筛出的易感性SNP位点rs2274223，并且还证实了在中国新疆哈萨克族ESCC人群中未见报道的三个SNP易感性位点，即rs12263737、rs753724 和rs11187842，提示这四个位点可作为标记哈萨克族食管鳞癌遗传易感位点；发现具有连锁不平衡关系的这四个位点在食管鳞癌患病风险中具有累积作用；rs2274223可增加低分化食管鳞癌及临床分期III/IV期的易感性，rs753724和rs11187842 可增加高分化及临床分期为I/II 期的易感性；Grs12263737 Trs753724 Crs11187842 Ars2274223单倍体可增加食管鳞癌的患癌风险；此外，还发现PLCE1基因mRNA和蛋白表达在新疆哈萨克族食管鳞癌中明显增高；且其高表达与新疆哈族食管鳞癌的淋巴结转移和临床分期III/IV期密切相关；PLCE1基因rs12263737和rs2274223位点可影响mRNA和蛋白的表达。同时，对PLCE1基因的生物学功能进行了初步研究，发现PLCE1不但可促进食管鳞癌细胞的增殖并抑制其凋亡，且其可以通过影响骨架蛋白表达及上皮间叶转化来调控食管鳞癌细胞的侵袭转移。此外，还检测了NF-κB、MAPK信号通路相关分子蛋白表达及与PLCE1蛋白表达的相关性，初步发现PLCE1与PKCα 蛋白及NF-κB相关分子IKKβ、p50及p65蛋白表达具有相关性，而与MAPK信号通路相关分子无相关性，提示PLCE1-PKCα -NF-κB可能协同促进了食管癌的发生发展。以上研究结果表明PLCE1基因不仅可以作为新疆哈族食管癌的易感基因，而且其在食管癌组织中高表达具有重要的生物学功能，其可能通过NF-κB通路促进食管癌的发生，预示PLCE1基因可能成为食管癌的治疗和预防分子靶标。