中文摘要：

人乳头瘤病毒（HPV）感染引起多种皮肤和黏膜良、恶性增生性疾病，近年来寻找影响HPV感染与转归的关键因子，探索更为有效的治疗靶点是HPV研究领域新的热点。文献资料及我们既往的工作发现糖原合成酶激酶3beta（GSK3β）在抑制角质形成细胞的增殖与转化中起着至关重要的作用，但GSK3β在HPV感染中的作用及其分子机制尚不清楚。本项目拟采用基因转染、免疫沉淀、免疫复合物激酶分析、裸鼠致瘤等技术和手段；以正常角质形成细胞及HPV转化细胞为主要研究对象；重点研究HPV是否通过失活GSK3β促进细胞增殖及转化。从组织水平、细胞水平及分子水平阐明GSK3β在HPV感染的角质形成细胞增殖与转化中的作用及分子机制，为探索新的更为有效的HPV治疗靶点提供理论和实验依据。

结论摘要：

本项目设计从组织水平、细胞水平及分子水平阐明GSK3β在人乳头瘤病毒（Human papillomavirus ，HPV）感染的角质形成细胞增殖与转化中的作用及分子机制，为探索新的更为有效的 HPV 治疗靶点提供理论和实验依据。我们首先通过对非黑素细胞皮肤肿瘤（Non melanoma skin cancer ，NMSC）及尖锐湿疣等组织进行了HPV检测及分型。发现在多种良、恶性增生性皮肤病变组织中均检测到不同亚型HPV，首次报道了中国大陆地区光线性角化病中HPV感染情况及HPV分型，发现HPV38型是导致皮肤光线性角化病和鳞状细胞癌的主要亚型(中华皮肤科杂志，2013.62012，41: 1782-1788)，这些为进一步探讨皮肤鳞癌的发病机制奠定了基础。在实验过程中还发现巨大角化棘皮瘤（International Journal of Dermatology.排版中，编号12238）、增殖性外毛根鞘囊肿等与HPV感染相关。 其次，证实了GSK3β在HPV感染角质形成细胞增殖转化中起着重要作用。通过对各种HPV感染组织如光线性角化病、皮肤鳞癌等临床组织的免疫组化、蛋白水平检测发现在HPV所致皮肤鳞癌与宫颈磷癌表现一致，病变早期GSK3β功能被抑制，且早期GSK3β的活性是通过GSK3βser9磷酸化位点的磷酸化被抑制的。鉴于皮肤型HPV与常见的导致宫颈癌的α型HPV致病机制不同，皮肤型HPV常与紫外线（Ultraviolet ，UV）联合致病，我们的研究还发现在UVB诱导条件下，小鼠上皮细胞通过激活GSK3β/AMPK通路提高细胞自噬水平，对抗UVB所造成的细胞损伤（Int J Oncol. 2012 Nov;41(5):1782-8.）。 最后通过对HPV作用机制的初步探讨发现高危型HPV16E6/E7可能通过抑制PKR-GSK3β通路进而影响感染细胞的功能，促进角质形成细胞增殖、转化等。在本课题基础上进一步探讨PKR-GSK3β相互作用机制的研究获得了国家自然科学基金科金面上项目（81372170）的继续支持。 总之，目前圆满完成了本项目设计计划，已经发表中文核心期刊6篇，已发表及待发表英文SCI文章3篇，并在该项目研究基础上再次获得了国家自然科学基金的支持，将进一步深入研究高危型HPV致病机制。