中文摘要：

内质网是维持肝细胞正常脂代谢的重要细胞器，众多肝脏致病因素均能破坏内质网稳态，从而导致内质网应激，并引起肝细胞脂代谢紊乱。内质网应激在启动未折叠蛋白反应信号通路的同时也对PI3K/Akt和TLR4等非未折叠蛋白反应通路起重要调控作用。未折叠蛋白反应通路对肝细胞脂代谢的影响已经比较明确，但非未折叠蛋白反应通路与内质网应激诱导的脂代谢紊乱之间的关系还很不明确。该项目拟在体内外模拟内质网应激的基础上，采用RT-PCR、Western blot和免疫组化等实验技术,首先明确肝细胞中内质网应激对PI3K/Akt和TLR4通路的调控及其在内质网应激诱导的肝细胞脂代谢紊乱中的作用，进而探讨在内质网应激条件下PI3K/Akt和TLR4通路影响肝细胞脂代谢的分子机制，并通过小鼠体内实验深化对内质网应激相关非未折叠蛋白反应通路在脂肪肝发生中的生物学功能认识，从而为脂肪肝治疗提供新的理论基础。

结论摘要：

本研究项目的结果包括三方面内容(1) TLR4在内质网应激诱导的肝细胞脂代谢紊乱中的作用；(2) 扰乱内质网稳态对酪氨酸蛋白激酶受体c-Met的调控及其分子机制；(3) 应激通路p38 MAPK对酪氨酸蛋白激酶受体c-Met的调控及其分子机制。 第一方面的研究发现TLR4调控了内质网应激诱导的肝细胞脂代谢紊乱，但TLR4参与该调控的机制尚不明确。 第二方面研究了内质网Ca2+紊乱和糖基化障碍对酪氨酸蛋白激酶受体c-Met的调控及其分子机制。结果发现内质网Ca2+紊乱诱导了c-Met新型分子 (p190MetNC) 的生成，p190MetNC为比正常条件下的c-Met (p190Metαβ) 更为稳定的单链分子。p190MetNC的生成代偿了内质网应激介导的p190Metαβ的降解，进而对肝癌细胞适应内质网应激起重要作用。此外，该部分结果也发现内质网糖基化障碍阻碍了c-Met的糖基化加工修饰，未发生糖基化加工修饰的c-Met虽然也能够实现活化位点的磷酸化修饰，但是其不能实现细胞膜定位，因而未发生糖基化加工修饰的c-Met只能在有限的程度上代偿正常c-Met的功能。 第三方面研究了p38 MAPK对酪氨酸蛋白激酶受体c-Met的调控及其分子机制。结果发现胆管癌细胞中p38 MAPK和c-Met均呈高度磷酸化状态。p38 MAPK通过抑制去磷酸化而维持了c-Met的高水平磷酸化，进而发挥了自身在胆管癌中的促癌效应。