中文摘要：

申请者从临床出发结合基础的研究结果深化了IgA肾病发病机制的理论并具有临床实用价值①发现IgA1分子铰链区a2,6唾液酸缺陷与疾病严重程度及预后密切相关，并明确其缺陷为B细胞功能异常所致；②发现并经表型和功能验证证实IgA1分子糖基化酶基因（C1GALT1和ST6GalNA2）的基因变异决定IgA肾病的易感性；③克隆了新基因AngRem104并证明该基因是AngII致肾小球系膜细胞增生及肾小球硬化的关键基因；④建立了简明IgA肾病临床病理评价系统，通过RCT研究提出针对多数IgA肾病患者的循证治疗方案。近5年发表SCI论文12篇，接收待发表3篇，其中11篇为责任作者，包括本领域排名前两位的杂志J Am Soc Nephrol（IF7.373）和Kidney Int（IF4.772）及遗传学杂志Human Mutat（IF6.473），SCI论文被他引62次。

结论摘要：

本项目围绕IgA肾病和狼疮肾炎的发病机制、遗传背景及临床病理分型和诊疗策略进行了系列的应用基础和临床研究，取得进展如下1. 明确了IgA1分子糖基化异常在IgA肾病发病机制中的关键作用及临床意义。证明IgA1糖基化异常与患者病理类型及肾脏预后相关；建立了血清IgA1半乳糖缺陷的检测方法，发现患者血清IgA1半乳糖缺陷是肾衰竭的独立危险因素；进一步阐明IgA1糖基转移酶C1GALT1和ST6GALNAC2基因变异及其交互作用与疾病的易感性和严重性相关。此系列研究在国际上首次提出并验证了糖基转移酶多态性的遗传交互作用参与IgA肾病发病机制假说，论文在国际肾脏病排名第二杂志Kidney Int (2007,2009,2012,F:6.606)连续发表。研究成果深化了对IgA肾病发病机制及遗传背景的认识，也明确了IgA1糖基化水平对疾病进展和预测预后的临床意义。2. 建立了IgA肾病临床病理评价系统，参与了IgA 肾病国际病理分型制定。首先以大样本IgA肾病患者的回顾研究建立了组织学半定量评分系统，由此应邀参加了国际IgA肾病牛津病理分型制定，并将该分型首次在中国人群中独立验证，成为评估患者预后、建立规范治疗策略的重要依据。3. 提出IgA肾病循证医学治疗建议，并作为治疗方案写入指南。通过RCT提出激素联合ACEi优于单用ACEi的治疗策略，受到国际广泛关注，在Am J Kidney Dis (2009)、Nat Clin Pract Nephrol(2009)和Nat Rev Nephrol (2010)被重点推荐和评述，成为最新IgA肾病全球治疗指南（KDIGO）制定的重要依据，并作为方案写入指南。基于此2011年启动了目前为止唯一由中国人引领的国际多中心RCT--TESTING Study(评价激素治疗IgA肾病疗效和安全性的全球RCT),具有重要的国际影响。4. 提出并独立样本验证了自噬参与狼疮发病易感性的假说。根据系统性红斑狼疮GWAS进行了遗传学多层次整合分析，发现了自噬通路相关基因遗传变异与狼疮发病易感性相关并进行了独立样本验证，为狼疮发病机制研究提供了重要分子遗传线索和依据。建立了高效合理利用疾病资源的临床-基础研究平台；培养研究生13名(1名全国优博，2名北京大学优博，1名北京市优博)；共发表论文32篇，其中SCI 25篇。