新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的设计与合成-东篱科研大数据发现系统（DRDS）

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新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的设计与合成

项目名称：新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的设计与合成
项目类别：面上项目
批准号：21172148
申请代码：B020304
项目来源：国家自然科学基金
研究期限：2012-01-01-2015-12-31

项目负责人：吴范宏
负责人职称：教授
依托单位：上海应用技术学院
批准年度：2011

中文摘要：

在计算机辅助设计指导下，通过含氟砌块法对HMG-CoA还原酶抑制剂的亲水部分进行含氟结构修饰，合成一系列氟代的HMG-CoA还原酶抑制剂。建立起细胞水平活性评价模型，并完成所有高酶水平活性化合物在细胞水平的活性测试。探索氟原子在HMG-CoA还原酶抑制剂不同位点的引入对药物活性的影响。获得2－3个高活性和高选择性的新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂。

中文主题词： HMG-CoA还原酶抑制剂；含氟结构修饰；3D-QSAR；合成；生物测试

英文摘要：

HMG-CoA reductase inhibitors；fluorine modification；3D-QSAR；synthesis；bioassay

英文主题词： HMG-CoA reductase inhibitors；fluorine modification；3D-QSAR；synthesis；bioassay

结论摘要：

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，达到降血脂的目的，在全球医药市场占了很大的份额。但是，由于他汀类降血脂药存在肌溶等毒副作用，对该类药物进行结构改进，发展新型他汀类药物是全球降血脂新药研究的热点方向。本项目通过计算机辅助设计进行他汀类结构化合物进行构效关系研究，建立了基于大量HMGR抑制剂的3D-QSAR模型和他汀类药物的药效团模型。以阿托伐他汀为典型药物，测试结果表明引入氟原子或偕二氟基团能提高药物的活性。在该结论上设计了多个系列的氟代HMGR抑制分子。因此，我们设计并合成了三个大系列的新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂分子，并对其生物活性进行了测试，研究氟原子的引入对该类药物生物活性的影响，总结其构效关系。根据生测结果发现了多个高活性的HMG-CoA还原酶抑制剂分子，并以他们为先导化合物，进一步进行了结构修饰，合成更多的氟代他汀类衍生物，筛选活性更高的新型HMG-CoA还原酶抑制剂分子。除此之外，我们还进行了4位偕二氟取代的他汀类似物对羟甲戊二酰辅酶A还原酶的抑制活性的活性，结果表明目标产物可作为潜在的昆虫保幼激素生物合成抑制剂，抑制中的浓度达到纳摩尔每升，为新的昆虫保幼激素生物合成抑制剂的研究提供了一条新的思路。

成果综合统计