中文摘要：

IRS家族在骨重建及成、破骨细胞间的偶联中发挥重要作用。我们的研究首次发现雌激素能上调IRS-2 的表达及磷酸化，确定了成骨细胞上IRS家族的表达谱。本课题在前期研究基础上，先构建去卵巢大鼠骨质疏松模型并经雌激素治疗，观察大鼠骨组织在雌激素缺乏与维持状态下IRS表达的时空特异性，及它们与骨密度、单位面积骨吸收与骨形成的关系；再利用体外培养的前成骨样细胞,在雌激素作用下经增殖、基质成熟、基质矿化过程来模拟体内骨形成到骨矿化的全过程；为观察这一过程中破骨细胞的变化，我们采用成骨、破骨细胞三维培养，使成骨、破骨细胞既分开又处于同一培养体系中。然后检测在IRS分子表达缺失状态下，雌激素诱导前后成骨细胞功能的改变及处于同一培养体系中的破骨细胞形态与功能的变化，最后通过双色荧光共定位及抗体阻滞法来研究雌激素对成骨细胞IRS分子调控的两条可能通路，确定雌激素通过何种途径来调节成骨细胞IRS分子的表达。

结论摘要：

IRS 家族和雌激素在骨形成与骨吸收中发挥重要作用，但它们各自属不同的经典信号转导通路。我们的研究发现雌激素能调节IRS的表达与磷酸化，二者是通过何种机制发挥作用的呢？我们先构建去卵巢大鼠骨质疏松模型并经雌激素治疗，观察大鼠骨组织在雌激素缺乏与维持状态下IRS 表达的时空特异性；通过体外培养的成骨细胞分化模型，发现IRS参与了雌激素诱导下前成骨样细胞MC3T3-E1增殖、成熟与矿化的全过程；IRS-1基因干扰后MC3T3-E1细胞增殖活性降低，凋亡增加；碱性磷酸酶、骨钙素和Ⅰ型胶原、OPG表达降低，矿化结节形成减少。通过阻止成骨细胞表达促破骨细胞分化因子（RANKL），间接证明IRS-1不但能直接调节骨形成，而且能通过调节成骨细胞与破骨细胞间的偶联，在骨的吸收中发挥重要作用。IRS-1可以通过对MMPs/TIMPs的调节，维持骨吸收的平衡，在骨转换中发挥重要作用。在雌激素对去卵巢大鼠骨质疏松的替代治疗过程中，IRS-1/IRS-2的表达随治疗过程而发生动态变化，二者之间的动态平衡成为骨吸收与形成的一对重要的偶连因子。项目组已发表国内外高水平论文14篇，其中SCI论文6篇；待发3篇。