中文摘要：

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia, HSP或SPG）是一组具有明显临床和遗传异质性的神经系统遗传病，至少已定位37个疾病基因位点，但只有19型疾病基因被克隆。最近我们通过PCR-SSCP方法和直接测序法对三个常染色体显性遗传SPG大家系的先证者进行了spastin基因突变分析，均已初步排除了spastin基因突变导致的可能；随后对其中一个遗传了四代的SPG大家系进行了常染色体显性遗传SPG致病基因已被克隆的已知位点的排除定位分析，发现该家系与所有致病基因已被克隆的已知位点均不连锁，确定该家系为一个新的致病基因突变所导致，下一步计划通过全基因组扫描和定位候选基因克隆策略最终克隆其致病基因，这将为揭示SPG的发病机制奠定基础，同时也为人类疾病基因组学做出贡献。

结论摘要：

本研究共收集了18个常染色体显性遗传性痉挛性截瘫（AD-HSP或AD-SPG）家系和18例散发HSP患者的临床资料及DNA样本。应用 illumina Linkage-12 DNA Analysis Kit (Human)芯片对一个AD-HSP大家系进行全基因组扫描，应用SNPshot分析技术对另一AD-HSP大家系进行其与SPAST基因的连锁分析，应用变性高效液相色谱分析（DHPLC）方法、直接测序法及多重连接探针扩增（MLPA）技术结合毛细管电泳对其他家系及散发患者进行SPAST和ATL1基因微突变检测及重排突变检测，对伴有特殊临床表现的家系进行特定基因的突变检测。在进行全基因组扫面家系中，我们发现其与14号染色体的q21.3-q22.1连锁，并在rs1906786和rs1754313上LOD值达到1.504，进一步对该区域进行单体型分析，将致病基因区间定位在rs10134053至rs762063的8.5Mb区间内，并最终在该区间内ATL1基因12号外显子上发现一个未被报道过的新突变c. 1242C>G为该家系的致病突变。另一AD-HSP大家系经检测排除了SPAST及ATL1基因的微突变和重排突变，且SNPshot分析不支持其与SPAST基因存在连锁关系，基本排除该家系在最常见的AD-HSP致病基因上存在突变的可能。在其他家系及散发患者中的SPAST和ATL1突变检测中，我们发现3个新的微突变（SPAST: 651C>T、1617C>G, ATL1: c. 1466_1467insTG）、3个SNPs（ATL1: c.84A>G、c.352G>A和c.353G>A）和3个重排突变（SPAST: del. ex. 13-15、dup. ex. 8和del. ex. 13、del. ex. 10-16）。在一个复杂型HSP家系中，针对性地筛查相应基因，发现伴远端肌萎缩的HSP家系在SPG17型的致病基因BSCL2的3号外显子上存在c.269C>T突变；在另一伴上运动神经元损害症状的抗维生素D佝偻病家系中发现PHEX基因上一新的错义突变c.1643T>C。我们建立了HSP致病基因检测的技术平台和流程，为开展HSP致病基因的检测与新的HSP致病基因的克隆打下了基础。