中文摘要：

地方性砷中毒是一种伴有多系统、多脏器受损的慢性全身性疾病，在我国分布广、病情重。饮水型地方性砷中毒病区的水，除富含高砷外还常伴有高氟，对健康的影响更加复杂。研究表明单独氟、砷能影响婴幼儿的智力发育、儿童的学习记忆，但氟砷对学习记忆的影响是否存在交互作用，其联合作用致学习记忆损害的分子机制尚未阐明。本项目建立生命早期氟砷联合暴露大鼠模型，采用LTP诱导技术评价氟砷联合暴露对学习记忆的影响及氟砷交互作用。采用体内外实验相结合的方法探讨氟砷联合暴露对氨基酸类神经递质、第二信使、细胞内Ca2+、Ⅰ组 mGluRs表达的影响，及Ⅰ组mGluR介导的ERK-MAPK、PI3K-mTOR信号通路在氟砷联合暴露致学习记忆损害的分子调控机制。本研究旨在阐明氟砷联合暴露致学习记忆的影响，揭示Ⅰ组 mGluRs介导的信号通路在氟砷联合暴露致学习记忆损害中的分子调控机制，为地方性氟砷联合中毒的防治提供理论依据。

结论摘要：

我国饮水型地方性砷中毒病区饮水中除了富含高砷以外还常伴有高氟，氟砷联合中毒是地砷病区的常见病症。氟、砷均具有神经毒性，氟砷联合中毒病区，高氟与高砷并存，对婴幼儿的智力发育、儿童的学习记忆的影响备受关注。目前，单独氟、砷及其联合暴露对学习记忆损害的分子机制尚未阐明。本项目以自由饮水方式从妊娠期开始染毒，到仔鼠出生后42天终止，观察仔鼠的早期生长发育和神经行为指标，评价仔鼠空间学习记忆能力。对仔鼠海马组织Glu、GABA、NO、NOS，海马神经元内Ca2+浓度、Ⅰ组mGluRs的基因和蛋白表达、Ⅰ组mGluRs 介导的ERK-MAPK和PI3K- mTOR信号通路关键分子的基因和蛋白表达水平进行检测，结合体外细胞实验探讨氟砷联合作用损害学习记忆的分子机制。 与国内外同领域研究相比较，本项目具有以下创新性成果（1）研究发现氟、砷单独及联合暴露均损害仔鼠空间记忆能力，氟砷联合暴露对仔鼠学习获取能力的损害作用强于氟、砷单独暴露。未发现氟砷在对仔鼠神经行为、学习记忆影响中具有明显的协同作用。（2）研究揭示了氟、砷单独及联合暴露对仔鼠海马组织Glu和GABA神经递质、NO和NOS、海马神经元内Ca2+浓度的影响。（3）研究发现氟、砷单独和联合染毒均降低仔鼠海马组织mGluR1ɑ和mGluR5的蛋白表达，联合染毒组mGluR1ɑ蛋白表达明显低于氟染毒组。（4）研究揭示了氟、砷单独及联合暴露对ERK-MAPK、PI3K-mTOR信号通路关键分子蛋白表达的影响。氟、砷单独和联合染毒降低仔鼠海马组织总ERK、p-ERK、总AKT、p-AKT、总mTOR 、p-mTOR和CREB的蛋白表达，对PND21仔鼠的影响更明显。（5）研究发现阻断mGluR1和mGluR5受体后，原代培养的海马神经元CREB mRNA表达升高，而阻断NMDAR后CREB mRNA表达水平没有变化，表明mGluR1和mGluR5在氟砷联合染毒所致突触可塑性损伤中起重要作用。 研究成果为深入探讨氟砷联合作用致神经毒性的分子机制和地方性氟砷联合中毒的防治提供了理论依据。本研究为河北联合大学公共卫生学院培养创新型和应用型人才提供了良好的研究平台，培养了 8 名本科生和 3 名硕士研究生完成学位论文，获省级和校级优秀硕士学位论文各1 篇。研究成果还培养了 1 名中青年教师，已成为学科的学术骨干。