中文摘要：

高脂肪膳食在以学习记忆损伤为主要表现特征的阿尔茨海默病的发生发展过程中起关键作用。我们前期研究发现学习记忆损伤的主要发病机制与氧化损伤密切相关，而高脂肪膳食是引起氧化损伤的重要因素之一。据此，我们提出高脂肪膳食可能通过诱导大脑氧化损伤以及调节未知的学习记忆相关蛋白来诱导学习记忆损伤的发生。本研究拟采用高脂肪饲料制备肥胖大鼠模型，采用D-半乳糖皮下注射制备学习记忆损伤大鼠模型，采用Morris水迷宫法、酶联免疫吸附法、蛋白印记法、荧光定量PCR等技术检测高脂肪膳食诱导的肥胖大鼠学习记忆能力、大鼠脑组织氧化损伤通路以及致学习记忆损伤信号分子的改变。并且，进一步通过采用双向蛋白电泳结合质谱技术对肥胖大鼠海马区未知学习记忆相关蛋白进行筛选，旨在找到与学习记忆损伤致病机理相关的蛋白，从而探索高脂膳食成为学习记忆损伤危险因素的分子机制，为临床制定预防和控制阿尔茨海默病患者的学习记忆损伤提供基础数据。

结论摘要：

本研究通过高脂肪膳食诱导大鼠肥胖模型，通过D-半乳糖诱导大鼠学习记忆损伤模型，探讨了高脂肪膳食对于肥胖大鼠学习记忆能力、血脂、血浆氧化还原状态和脑组织学习记忆相关因子的影响。并且，进一步通过采用双向蛋白电泳结合质谱技术对肥胖大鼠海马区未知学习记忆相关蛋白进行筛选，旨在找到与学习记忆损伤致病机理相关的蛋白质。研究发现，肥胖（DIO）大鼠终体重、肾周脂肪、睾周脂肪、网膜脂肪、体脂肪含量、脏器系数、摄食量和能量摄入均显著高于其余各组大鼠，提示肥胖大鼠模型是成功的。DIO组大鼠脑体比显著低于基础（CON）组；DIO组大鼠脾体比显著低于模型（MOD）组；DIO组和肥胖抵抗（DR）组大鼠在2个象限的平均逃避潜伏期和总路程较之基础组具有高于基础组的趋势，说明DIO大鼠可能存在学习记忆能力的下降。DIO组大鼠脑组织中脂质过氧化物（LPO）水平、线粒体活性氧水平（ROS）显著高于CON组和DR组，而线粒体膜电位显著低于CON组和DR组大鼠。DIO组和DR组大鼠血浆神经肽Y（NPY）显著低于CON组和MOD组，脑组织中NPY显著高于CON组；MOD组和DIO组大鼠血浆Ghrelin显著高于CON组，DR组大鼠脑组织Ghrelin与显著高于MOD和DIO组。与其余各组相比，DR组大鼠脑组织还原型谷胱甘肽（GSH）水平、还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率（GSH/GSSG）显著升高；DIO组和MOD组大鼠血清氧化型谷胱甘肽（GSSG）水平显著高于CON组和DR组。DIO组大鼠脑组织谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平显著高于CON组和DR组。DIO大鼠和MOD组大鼠脑组织核转录因子2蛋白（Nrf2）、醌氧化还原酶抗体（NQO1）、脑源性神经营养因子（BDNF）显著高于CON组和DR大鼠。通过双向蛋白电泳结合肽指纹图谱技术共计鉴定出28个与肥胖或学习记忆有关的蛋白质，包括神经钙蛋白δ、特异性神经元海马钙结合蛋白、泛醌-细胞色素 c还原酶等，并且对神经钙蛋白δ进行了验证。以上研究结果提示肥胖大鼠可能出现学习能力的下降，可能与高脂肪膳食、肥胖大鼠脑组织出现氧化损伤和线粒体损伤，氧化应激信号分子活性氧过度蓄积，最终导致学习记忆相关因子的调控出现障碍有关。本研究深入研究高脂肪膳食诱导的肥胖与学习记忆损伤之间的相互关系，为临床制定预防和控制阿尔茨海默病患者的学习记忆损伤提供基础数据和新的策略。