中文摘要：

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究人神经系统免疫性疾病多发性硬化（MS）的动物模型。EAE的诸多研究提示脑中的树突状细胞（DC）和小胶质细胞对EAE的发病及病程转归有着密切联系，但尚无统一结论。本项目以前期研究发现脑基质细胞能够诱导成熟DC分化为具有负向调节功能的小胶质样细胞为基础，提出神经系统微环境能促进脑内抗原提呈细胞（APC）的再发育，脑内APC主要成分DC和小胶质细胞在脑微环境作用下功能的动态变化可能是影响EAE的病程进展和转归的重要因素。本研究将采用体外脑基质/DC或小胶质细胞相互作用模型和体内单核/DC过继回输模型，研究DC及小胶质细胞在EAE各疾病进程中的功能变化，分析DC和小胶质细胞的不同功能状态对自身反应性T细胞的功能影响以及与疾病进展和转归的关系。本研究试图从中枢神经系统中APC亚群功能的变化来揭示EAE的疾病进展和转归的机制，为MS的预防和治疗提出新的思路。

结论摘要：

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究人神经系统免疫性疾病多发性硬化（MS）的动物模型。MS患者和EAE动物发病后存在自我缓解的现象，表明中枢神经系统（CNS）存在负向免疫调控作用，但关键的启动细胞和作用机制不明。抗原提呈细胞（Antigen presenting cell,APC）被认为在调控机体免疫反应中发挥核心作用。小胶质细胞是CNS中唯一定居的免疫细胞，被认为是潜在的APC，是否参与CNS的免疫调控还未见明确报道。本课题利用MOG35-55诱导的C56BL/6小鼠制备EAE模型，结果显示EAE模型小鼠高发期的小胶质细胞的数量明显上升，细胞形态表现为活化状态，且共表达MHC-II分子和负向免疫调控PD-L1；同时CD4+T细胞的数量也明显增加，表达负向共刺激分子PD-1增加，且二者形态学共定位，表明小胶质细胞具有免疫抑制功能的潜力；分选自EAE高峰期的小胶质细胞可通过诱导Treg，释放NO发挥抑制抗原特异性CD4+T的增殖，抑制Th1细胞的分化作用，但对Th17细胞无影响。体外阻断PD-L1分析其对小胶质细胞抑制功能的调控作用，结果显示PD-L1主要通过促进小胶质细胞分泌NO来抑制T细胞的增殖，减少Th1细胞的分化；但PD-L1不参与小胶质细胞诱导Treg的过程。本课题明确了作为抗原提呈细胞的小胶质细胞可通过PD-L1分子发挥免疫抑制作用，为一步开展CNS负向免疫调控机制的基础研究提供了理论依据，可为将来治疗CNS自身免疫疾病提供新的干预或/作用靶点。