中文摘要：

HECT类泛素连接酶Nedd4家族成员Smurf可靶向Smad、MEKK2、RhoA等信号通路蛋白，促进其泛素化降解，进而调节骨的形成、细胞极性及胚胎发育。我们的研究发现Smurf能够增强MDM2的蛋白稳定性，促进其对抑癌蛋白p53的泛素化降解。Smurf对p53活性及稳定性的负调控不依赖其自身泛素连接酶活性，而依赖MDM2存在。Smurf通过促进MDM2-MDMX复合体的形成而抑制MDM2自身泛素化修饰及其降解，增强MDM2稳定性，进而加速p53蛋白质降解，下调p53转录因子活性，抑制细胞凋亡。而且Nedd4家族中Smurf1/2、NEDL1/2四个成员能够特异性结合且增强MDM2蛋白稳定性，WW结构域中的SRF模序具有关键作用。此外，我们发现DNA损伤因素刺激虽然能够引起Smurf1与MDM2解离，从而增强p53蛋白水平及细胞凋亡。然而，Smurf1/MDM2经历一个较慢的解离过程，Smurf1高表达延缓DNA损伤因素引发的p53的激活及细胞凋亡。结肠癌、食管癌及胰腺癌组织中观察到Smurf高表达进一步提示Smurf1/2可能具有癌基因活性。