中文摘要：

本项目以鼻咽癌为切入点，结合当今生命科学研究的热点和前沿-泛素化和甲基化，探讨EBV致瘤蛋白LMP1通过泛素信号通路和表观遗传异常调节p53 稳定性的分子机制和生物学功能。在前期研究的基础上，采用p53-野生型和p53-null的细胞模型发现，EBV LMP1能同时上调p53和MDM2蛋白水平的表达，及延长其半衰期，但增加p53的泛素化。LMP1主要通过TARF2介导p53 UbK63位的泛素化进而促进p53稳定性的增加。功能研究表明，EBV LMP1通过抑制p53介导的G1/S和G2/M细胞周期阻滞和凋亡，从而维持鼻咽癌的潜伏感染。以前期筛选出的、在鼻咽癌中表达显著下调的UCHL1为切入点，甲基化分析表明在鼻咽癌细胞和肿瘤组织中UCHL1启动子普遍受甲基化的调控，可作为潜在的鼻咽癌分子标志物。UCHL1通过与p53/MDM2/ARF形成复合物，参与调节p53的去泛素化进一步活化p53信号通路，从而促进鼻咽癌细胞的生长抑制和凋亡。本项目首次从泛素化和表观遗传角度阐明p53在病毒致瘤相关疾病中的重要作用，为理解p53 的生物学意义提供重要的实验依据。