中文摘要：

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球性主要病残和死亡原因，是世界性主要公共卫生问题，其防治是目前世界性的难题，而COPD的有效防治有赖于其发病机制的明确。本课题拟在"十五"攻关研究的基础上，通过动物在体、离体实验、人体标本实验和人群调查分析，从DNA、细胞、组织、个体、群体五个水平上阐明吸烟等有害环境因素导致COPD形成的分子机制以及在相同的环境下不同个体出现不同易感性的分子基础。研究的切入点是DNA损伤和内源性保护蛋白的蛋白质多态性。为全面地从微观到宏观、从内因到外因，多层次、多角度阐明COPD发病机制提供重要的基础研究成果，并可在此研究基础上，初步建立生物易感性的预警体系，对与COPD有关的环境科学和预防医学的发展提供实用性资料，为COPD的防治提供依据。

结论摘要：

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球性主要病残和死亡原因，是世界性主要公共卫生问题，其防治是目前世界性的难题，而COPD 的有效防治有赖于其发病机制的明确。本课题首先发现导致COPD发生的环境因素如吸烟可导致细胞DNA损伤，而吸烟COPD患者淋巴细胞DNA损伤程度明显增高，同时内源性保护蛋白Hsp70表达明显降低，并进一步在吸烟大鼠模型中证实吸烟可导致Hsp70表达降低。另外，发现吸烟COPD人群中Hsp70抗体的表达明显升高也可能与COPD的发病相关。基质金属蛋白酶组织抑制物-2（TIMP-2）基因突变导致TIMP-2活性降低，使MMP/TIMP-2处于不平衡状态，也可能导致COPD的发生。在此基础上通过动物模型和香烟提取物（CSE）刺激气道平滑肌细胞实验，发现低浓度的CSE通过ERKs－NF-κB的途径和PI-3K信号途径诱导气道平滑肌的增殖，而高浓度的CSE通过p-JNK途径导致气道平滑肌细胞凋亡。本课题全面地从微观到宏观、从内因到外因，多层次、多角度为COPD 发病机制提供了重要的基础研究，并在此研究基础上，初步建立生物易感性的预警体系，为COPD 的防治提供依据。