中文摘要：

本研究拟在全基因组关联研究"唇腭裂的基因组学国际合作组研究"的基础上，选取其中的1008个核心家庭、2894名中国人样本进行分析。在全基因组589,945个基因位点内筛选危险等位基因的基础上，对包括18个易感基因、297个遗传位点的叶酸/同型半胱氨酸代谢通路采用Cordell分析法、PBAT分析法进行二维基因-基因交互作用、基因-环境交互作用，采用LogicFS回归进行多维交互作用的分析。研究结果将筛选出中国人群中非综合征型唇腭裂的易感等位基因位点，为我国非综合征型唇腭裂的遗传研究提供丰富的信息。本研究的代谢通路分析将为全基因组研究的数据充分利用提供有益的思路，为今后的相关工作提供借鉴。

结论摘要：

非综合征型唇腭裂是一种常见的出生缺陷，环境因素与遗传因素共同影响疾病的发病风险。本课题以美国国立卫生院资助项目“唇腭裂的基因组学国际合作组研究”的中国人群资料为研究对象开展了全基因组关联研究。针对叶酸/同型半胱氨酸代谢通路开展了基因-基因交互作用分析及基因-环境交互作用分析。本研究采用了病例-双亲设计，共纳入中国汉族非综合征型唇裂合并或不合并腭裂共806个核心家庭（2419名研究对象）、单纯唇裂共202个核心家庭（606名研究对象）。本研究针对约49.8万个位点采用传递不平衡检验进行了关联分析，筛选出了中国人群非综合征型唇腭裂的候选基因。研究发现1号染色体的IRF6基因、C1orf107基因、SYT14基因，位于11号染色体的JAM3基因和位于20号染色体的MAFB基因出现达到全基因组关联研究显著水平（P<10-8）。1号染色体的1q32区域共有6个SNP位点呈现显著关联。最显著的位点为IRF6基因的rs10863790（χ2=48.99，P=2.572×10-12）。针对单纯腭裂的全基因组关联分析未发现任何位点与非综合征型腭裂存在显著关联。在叶酸/同型半胱氨酸代谢通路交互作用的分析中，该通路上18个基因上的257个SNP通过质量控制进入分析。研究发现三个候选基因之间共有11组SNP两两之间存在达到全基因组关联研究显著水平的交互作用，其中BHMT×DMGDH中包含9组，BHMT2×DMGDH为2组。统计学意义最显著的一组SNP为rs492842 (BHMT)和rs2445887(DMGDH)，P=1.57×10-12。rs3733890(BHMT)和rs1805074(DMGDH)之间存在交互作用，且二者均为错义突变。针对该通路，本研究还开展了基因-环境交互作用分析，环境因素包括孕期被动吸烟、补充多种维生素、吸烟及饮酒，未发现任何达到全基因组关联研究显著水平的基因-环境交互作用。本研究同时探索了一些证据比较充分的易感基因与叶酸/同型半胱氨酸代谢通路候选基因之间的基因-基因交互作用，未发现任何达到全基因组关联研究显著水平的交互作用。本研究共发表SCI论文一篇，中文核心论文两篇。完成待投稿SCI论文两篇，中文待发表文章3篇。