中文摘要：

本项目拟在前期研究基础上，利用基因敲除鼠、转基因鼠、转基因细胞和siRNA等先进技术，系统研究淀粉样前体蛋白（APP）参与骨架蛋白tau磷酸化调节的机制，重点阐明APP抑制CDK5活性是否减少tau的磷酸化和聚集、APP参与调节tau激酶活性的APP/APLP分子区段、APP表达缺失能否导致tau激酶的激活、NFT及其它tau的病理改变增多、APP水平降低使CDK5激活的分子机制、以及除CDK5外，APP能否调节其它tau激酶（如GSK3β，CK1，MAPK）的活性。该研究将为AD两大病理特征之间的联系提供前心全新的资料，对阐明AD发病机制和药物开发靶点具有重要意义。

结论摘要：

A-beta沉积形成老年班和tau蛋白异常过度磷酸化形成神经原纤维缠结是老年性痴呆（AD）的特征性脑病理改变。A-beta由其前体蛋白APP裂解产生，而tau磷酸化的直接上游因素是蛋白激酶和酯酶系统的失衡。本项目旨在探讨APP 参与tau磷酸化的有效分子片段以及蛋白激酶CDK-5和GSK-3作用和调节。研究结果显示APP基因突变在促使内源性细胞内和细胞外A-beta过量生成的同时，使tau蛋白的多个AD位点发生过度磷酸化。过度磷酸化的tau蛋白生物学活性降低、更易于形成聚集体、并导致细胞出现退行性变的形态学特征。APP使tau蛋白发生异常过度磷酸化的分子片段是A-beta，因为过表达不能产生A-beta的APP 同系物APLP1的细胞不出现tau蛋白的过度磷酸化。A-beta过量生成时CDK-5活性下降而GSK-3活性升高，A-beta不但通过抑制PI3K/Akt信号途径而激活GSK-3，还可通过抑制PKC的活性而激活GSK-3，进而导致tau的磷酸化和聚积。抗氧化剂Melatonin可有效缓解内源性和外源性A-beta过量生成而导致的GSK-3过度激活、tau蛋白过度磷酸化和聚积。