中文摘要：

本项目旨在通过一个CB敏感的二肽，将PEG与TNF-α连接，并对其进行体内外评价，制备一种血浆稳定、CB敏感的具有肿瘤组织特异活性的TNF-α前体药物。本研究考察了不同因素对PEG或PEG-vc共价修饰TNF-α的影响。得到当反应体系为TNF-αPEG=7:1，温度为20℃，pH为7.5，反应时间为6h时条件最优。120 h内，在鼠血浆中的TNF-α的释放不到10%，而在人血浆中释放不到20%，说明结合物在血浆中比较稳定。体外实验证明，通过二肽间隔基Val-Cit的连接，可以获得血浆稳定、CB敏感的PEG结合物。体外细胞毒性研究结果进一步验证了PEG-vcTNF-α接合物对CB的敏感性。同时，研究了结合物在S-180实体瘤小鼠体内的组织分布及其体内抗肿瘤效果，发现该结合物在大鼠血浆中的清除速度明显减慢，半衰期明显延长，相同剂量的抗肿瘤活性比较，PEG-vc-TNF-α优于PEG-TNF-α。