中文摘要：

肥厚型心肌病（HCM）是导致儿童及青少年猝死的首位疾病，其为常染色体显性遗传疾病，15-25％的家族性HCM病是由心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）突变所致。但突变导致疾病表型的机制仍不明确。我们在一个37名成员的HCM家系中通过基因筛查发现MYBPC3第23外显子的甘氨酸突变为天冬氨酸，家族成员中有9例携带MYBPC3 13261 G>A（G758D）突变，该突变属国内外首次报道，且具有独特性，即导致该家系中HCM患者出现疾病进展快，晚期表现为扩张型心肌病样特征的临床表现。本课题拟通过体外细胞学实验研究MYBPC3突变基因对心肌细胞自分泌、钙瞬变、跨膜电子流以及相关功能基因表达的影响，探讨该基因缺陷导致HCM并进展为扩张型心肌病的发病机制，为更好地理解基因突变至临床表型的发病机制，及心肌由肥厚到进展为心力衰竭的心肌重塑过程，为将来开展有效的治疗提供依据。

结论摘要：

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是导致儿童及青少年猝死的首位疾病，其为常染色体显性遗传疾病，15-25％的家族性肥厚型心肌病是由心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）突变所致。我们在一个37名成员的HCM家系中通过基因筛查发现MYBPC3第23外显子的甘氨酸突变为天冬氨酸，家族成员中有9例携带MYBPC3 13261 G>A（G758D）突变，该突变属国内外首次报道，且具有独特性，即导致该家系中肥厚型心肌病患者出现疾病进展快，晚期表现为扩张型心肌病样特征的临床表现。本项目的工作证实通过制备MYBPC3 G758D突变蛋白与对照组研究，结果MYBPC3 G758D突变的心肌细胞Ang II、ET-1和ANF 的mRNA水平显著高于对照组；在心肌细胞易感性方面，通过Ang II、IGF-1和VEGF刺激后，突变心肌细胞的IGF-1R α1-AR、β1-AR、AT1的mRNA表达量与对照组相比明显增加, western 研究进一步证实，突变组IGF-1R α1-AR、β1-AR、AT1蛋白水平也高于对照组。在心肌细胞钙瞬变和钙转运方面，SERCA2、L型钙通道ICa-L的α1c 亚单位（Cacna1c）的转录和表达均上调。证实突变蛋白通过影响心肌细胞的内分泌、易感性及离子通道表达等导致心肌肥厚。同时研究了血管紧张素原基因多态性与肥厚型心肌病的相关的关系，荧光素酶报告系统显示，血管紧张素原基因SNP位点A943580G的G等位基因较A等位基因表达降低。并发现血管紧张素转化酶2基因rs2106809的T 等位基因是男性房颤患者的独立危险因素；左心室肥厚是中国农村地区高血压患者的主要并发症；及心血管事件患者的PEDF水平显著低于对照人群。