中文摘要：

家族性肥厚型心肌病（FHCM）呈常染色体显性遗传，患病率约0.2~0.5%，是健康个体最主要的猝死原因之一。我们收集到一个汉族FHCM家系，共5代89个成员，12名患 者。应用全基因组扫描和连锁分析，及对肌钙蛋白T（TNNT2）基因进行突变筛查 ，在国际上首次发现了一个新的致病突变（I90M）。接下来，我们分别从蛋白水平、细胞水平及转基因动物水平研究该突变对蛋白结合力、收缩力、ATP酶活力的影响，以及对表型的影响，阐明该心肌肥厚的分子机制。本研究为FHCM及其它心肌病的治疗提供了可靠的依据，为研制开发新的药物奠定基础，还可以进行基因诊断和治疗，预防或延缓疾病的发生。

结论摘要：

通过三年研究，国家自然科学基金青年基金（一种新的致家族性肥厚型心肌病肌钙蛋白T基因突变的识别及其分子致病机制的研究，编号81000039 ）已顺利完成，达到了预期结果。 1、成功识别出了一个肥厚型心肌病家系的致病基因。我们收集到一个肥厚性心肌病的家系，该家系有5代共89个人，包括12名患者。通过全基因组扫描和连锁分析将该家系的致病基因定位于1号染色体的3区2带。经过测序和序列比对分析，发现肌钙蛋白T基因的第9个外显子上第6个核苷酸存在C-G突变，使氨基酸由Ile变成Met，是该家系的致病突变。这个突变在国际上首次发现。 2、对肌钙蛋白T上新的基因突变（I90M）导致肥厚型心肌病的分子机制进行了初步探讨。研究发现，I90M突变后肌钙蛋白T与原肌凝蛋白结合力减弱，影响了肌小节的组装。大鼠原代心肌细胞转染携带突变的重组腺病毒后，细胞内游离钙离子浓度下降，咖啡因诱导的肌浆网钙释放减少，心肌细胞收缩力减弱。突变后，心肌的ATP酶活力下降。 3、共发表论文9篇，其中SCI收录的论文4篇。申请专利2项。