中文摘要：

肺血管重构是肺动脉高压的病理基础。通常认为大于6个月合并重度肺动脉高压复杂大动脉转位不宜用大动脉调转术根治，而我们仍用大动脉调转术根治，取得良好效果，推测肺血管重构仍是可逆的。动物实验表明rho激酶特异抑制剂法舒地尔可促进肺血管平滑肌细胞凋亡。对比研究大龄合并重度肺高压大动脉转位和同龄合并重度肺动脉高压左向右分流先心病肺血管重构程度，对肺血管病变行H-E分级，计算肺小动脉中膜厚度百分比及面积百分比、肺小动脉密度，为大龄合并重度肺高压大动脉转位手术治疗提供病理学依据;对比法舒地尔作用下这两组患者体外培养肺血管平滑肌细胞的凋亡和增殖，检测凋亡相关蛋白bcl-2和Bax,评价法舒地尔对重度肺高压肺动脉平滑肌细胞的促凋亡作用及机制，为法舒地尔临床应用于肺动脉高压治疗提供实验依据，为逆转肺血管重构提供了新途径。

结论摘要：

Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，是RhoA的下游靶效应分子，接受RhoA转导的信号而激活，调节细胞的收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡等多种生物学行为和功能。研究发现RhoA/ROCK信号通路参与肺动脉高压的形成，法舒地尔是这一通路的特异性抑制剂，在临床上主要用于改善和预防蛛网膜下腔出血后引起的脑血管病、脑血管痉挛。本课题结合临床资料、动物实验和细胞培养探讨法舒地尔对重度肺动脉高压的影响及机制。对“诊断性治疗”方法有效的大动脉转位/室间隔缺损伴有重度肺动脉高压（心导管测平均肺动脉压力＞50mmHg）的患者（46例），根治手术（动脉调转术）能有效降低肺动脉压力和肺血管阻力，术后早、中期效果满意，病理学检查发现这些患者肺动脉病理学改变大多（96%）轻于H-E分级的IV级，肺动脉Rho A-ROCK通路异常激活。口服不同剂量[30，50，100mg/(Kg？d)]法舒地尔干预左肺切除＋野百合碱注射建立大鼠重度肺动脉高压模型，发现口服三种剂量的药物均能达到有效血药浓度，法舒地尔干预组大鼠生存率明显高于肺动脉高压大鼠，平均肺动脉压力、肺动脉中膜肥厚、内膜增生、右心室肥厚指数则明显降低，而肺动脉平滑肌细胞凋亡率则升高，但100mg/(Kg？d)剂量组，动脉收缩压明显下降，右心室肥厚指数下降不明显。修复受损的内皮功能，降低促炎因子和升高抑炎因子，抑制平滑肌细胞增殖和促进其凋亡是法舒地尔的作用机制。PDGF（血小板源性生长因子）诱导体外培养人肺动脉平滑肌细胞增殖，采用法舒地尔进行干预，结果提示法舒地尔可以有效的抑制PDGF-BB诱导的平滑肌细胞增殖，通过上调p27kip1蛋白表达抑制ERK通路是其可能的作用机制。通过上述研究，我们认为在Rho A-ROCK通路异常激活在大动脉转位/室间隔缺损患儿肺动脉高压形成过程中发挥重要作用，该通路的抑制剂法舒地尔可有效的抑制大鼠重度肺动脉高压的形成，通过抑制平滑肌细胞增殖、促进其凋亡减轻其肺血管病变，有希望用于治疗重度肺动脉高压。