中文摘要：

亲环素A是一类具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白，参与体内蛋白质折叠、组装和转运，研究表明，亲环素A与多种生理和病理过程密切相关，尤其是作为免疫抑制药环孢菌素的胞内靶点，在免疫抑制信号通路中发挥关键的作用。鉴于环孢菌素具有诸如肾毒等多种副作用和免疫抑制药物较大的市场应用价值，以亲环素A为靶点，开发小分子、低毒的新型免疫抑制药物一直是个热点。活性分子从头设计是指分子在合适的算法控制下，在受体结合位点内自动生长，最终形成完整的配体结构。与基于分子对接的虚拟筛选不同，活性分子从头设计法能够在更大的化合物空间进行取样，因此往往获得结构全新的化合物结构。本项目拟在前期从头设计发现的亲环素A抑制剂先导结构基础上，通过结构优化和体外生物活性测试，获得靶向亲环素A的、具有免疫抑制活性的小分子化合物，为新型免疫抑制药物的开发提供结构基础。

结论摘要：

亲环素A(CypA)是一类具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性的蛋白，参与体内蛋白质折叠、组装和转运，研究表明，CypA与多种生理和病理过程密切相关，尤其是作为免疫抑制药环孢菌素(CsA)的胞内靶点，在免疫抑制信号通路中发挥关键的作用。鉴于CsA具有诸如肾毒等多种副作用和免疫抑制药物较大的市场应用价值，以CypA为靶点，开发小分子、低毒的新型免疫抑制药物一直是个热点。活性分子从头设计是指分子在合适的算法控制下，在受体结合位点内自动生长，最终形成完整的配体结构。与基于分子对接的虚拟筛选不同，活性分子从头设计法能够在更大的化合物空间进行取样，因此往往获得结构全新的化合物结构。本项目在前期从头设计发现的酰基脲类CypA抑制剂HL01基础上，依据计算机分子模拟给出的HL01/CypA相互作用信息，设计合成了30个HL01的衍生物(HL02a–i和HL03a–u)。酶水平抑制实验发现了13个新颖结构的、小分子CypA抑制剂(IC50=1.52~1910 nM)，其中有两个抑制剂(HL03h和HL03i)对CypA的抑制活性达到纳摩尔级，为目前文献报道的最强小分子CypA抑制剂。在T/B淋巴细胞增殖抑制实验中，发现活性在微摩尔级、具有免疫抑制活性的化合物8个，其中一个化合物(HL03k)对T和B淋巴细胞增殖的抑制活性强于阳性对照药CsA近10倍。本项目研究结果为开发靶向CypA的新型免疫抑制药物提供了新颖结构先导化合物。