中文摘要：

酒精和铁在诱导肝损伤的过程中存在交互作用，氧化应激导致的线粒体功能障碍被认为是二者诱导肝损伤的共同发病机制。但二者是如何整合线粒体铁代谢的信号，调控机体能量稳态的机理不清楚。Frataxin是一种分布于线粒体的蛋白，参与调控线粒体的铁稳态。我们的研究发现，在酒精诱导遗传性血色素沉积症(Hereditary Hemochromatosi HH)小鼠脂肪肝的模型中，肝脏Frataxin的蛋白水平明显下降, 提出Frataxin可能参与酒精和铁诱导的肝损伤发生。本项目在酒精诱导铁过载小鼠脂肪肝的动物模型上，研究 1）线粒体蛋白Frataxin与胞浆及线粒体可变铁池的关系； 2）Frataxin与细胞内其他铁代谢相关蛋白间的关系；3) 线粒体蛋白Frataxin对线粒体功能的影响。阐明Frataxin介导的线粒体铁代谢紊乱通过影响线粒体功能而加重肝脏的损伤，为确立酒精性肝损伤的治疗靶点提供依据。

结论摘要：

酒精性肝病的发病机制相当复杂, 涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤, 同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。本研究以线粒体功能为切入点研究铁蓄积和酒精对肝损伤的交互作用，以线粒体蛋白Frataxin为关键分子探讨线粒体能量代谢与铁代谢间的作用。研究表明，酒精与铁过载通过下调Frataxin蛋白的表达，导致线粒体铁可变池稳态的失衡，线粒体铁代谢紊乱，一方面增加线粒体氧化应激，降低线粒体电子传递链氧化磷酸化的功能和脂肪酸氧化功能，肝脏脂代谢紊乱发生；另一方面，线粒体动力学稳态的失衡，表现为线粒体生物合成下降，线粒体过度自噬，进一步加重肝脏损伤。应用Frataxin重组腺病毒干预，肝脏过表达线粒体蛋白Frataxin，增加线粒体电子传递链I及V的活性，逆转酒精性肝损伤中的铁代谢紊乱，降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，显著改善酒精性肝损伤病变。该研究阐明酒精，铁过载-Frataxin-肝损伤之间的关系，为确立酒精性肝损伤的治疗靶点提供依据。